阿替美唑盐酸盐的药理作用

背景及概述^[1]

阿替美唑盐酸盐，化学名：4-(2-乙基-2-茚满)咪唑盐酸盐。阿替美唑盐酸盐竞争性的抑制甲型α2肾上腺素受体，是一种有效的α2肾上腺素受体阻断药，其选择性和竞争性的有效抑制α2肾上腺素受体。其药理作用是减少镇静，降低血压，增加心跳和呼吸率，以及减少镇痛作用的α2肾上腺素受体阻断药，主要应用于对动物体手术后的麻醉恢复。阿替美唑盐酸盐，在作为降糖和降压药物研究也处于临床评价研究阶段。同时该药物在治疗哮喘、肥胖、偏头痛以及由年龄增长引起的记忆力衰退等方面都有一定的疗效。目前阿替美唑盐酸盐国内外生产较少，国外有一定的需求。研究阿替美唑盐酸盐注射制剂对于兽医临床镇静镇痛具有重要意义。

药理作用^[2]

阿替美唑盐酸盐是减少镇静，降低血压，增加心跳和呼吸率，以及减少镇痛作用的α2肾上腺素受体阻断药，主要应用于对动物体手术后的麻醉恢复。

此外，有实验研究阿替美唑盐酸盐对P450主要同工酶的抑制作用，发现阿替美唑盐酸盐作为P450酶非特异性抑制剂明显优于经典同类工具药1-ABT，表现在：1、阿替美唑盐酸盐对P450酶各主要同工酶的抑制作用无明显差异，非特异性好；所述P450同工酶包括CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6及CYP3A4；2、阿替美唑盐酸盐对P450酶的抑制作用无明显种属差异，可进行种属外推；3、阿替美唑盐酸盐对P450酶抑制作用的IC50值明显低于1-ABT，抑制能力强，应用剂量(浓度)小；4、阿替美唑盐酸盐的理化性质好、溶解度好，稳定性好，无明显毒副作用，体外体内应用安全可靠；5、阿替美唑盐酸盐对代谢酶的抑制作用是非时间依赖的，在预孵育过程中加入和不加入NADPH启动反应后，阿替美唑盐酸盐对各CYP同工酶的抑制作用没有明显改变，提示主要是药物原型阿替美唑盐酸盐发挥抑制作用。体外研究时不必进行预孵育，大大简化实验操作流程。

应用^[3]

阿替美唑盐酸盐酸盐是一种有效的肾上腺素受体阻断药，其选择性和竞争性的抑制肾上腺素受体。在作为兽药方面，阿替美唑盐酸盐酸盐主要用于牲畜，如狗，在手术后，使其迅速的从使用麻醉药物肾上腺素受体激动剂美托咪叮所产生的镇静及其他一些作用中恢复。对狗肌肉注射该药后，分钟即可起效，分钟左右达到血糖浓度而其在血液中的半衰期小于小时，随后通过在肝脏内进行生物转化，经尿液排出。由此可见阿替美唑盐酸盐酸盐是一种有效快捷安全的药物。对于阿替美唑盐酸盐酸盐用于人类药物的研究也正在进行中。对于阿替美唑盐酸盐酸盐用作降糖和降压方面的药物研究目前正处于临床评价研究阶段。有报道称，该药物在治疗哮喘、肥胖、偏头痛，以及由年龄增长引起的记忆力衰退等方面都有一定的疗效。阿替美唑盐酸盐酸盐在预防由于剖腹手术引起的肠梗阻方面也疗效显著。

制备^[4]

以2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮为原料经过咪唑成环，羰基还原，最后盐酸化合成阿替美唑盐酸盐，总收率58%。

5g(0.022mol)4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑、氢氧化钾2.47g(0.0441mol)、85%水合肼9.1g(0.1544mol)和60mL二甘醇同置于250mL反应瓶中，油浴升温至产生回流，保持回流50min后除去冷凝管，油浴升温除去水分至反应液温度上升至190℃，保持190℃反应约1.5h至不再产生氮气后冷却，将反应液倒入100mL水中用20mL正己烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠除水，向正己烷溶液中通入氯化氢气体并搅拌0.5h，待固体析出完全后抽滤除去母液，将产品用10mL正己烷洗涤3次减压旋蒸除去正己烷得白色固体阿替美唑盐酸盐4.45g，收率81%。熔点：220℃(文献［4］值213～215℃)。1HNMR(300MHz，DMSO)，δ：14.58(s，2H)，9.05(d，J=1.0Hz，1H)，7.44(d，J=1.0Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.12(m，2H)，3.30～3.24(d，J=15.9Hz，2H)，3.10～3.04(d，J=15.9Hz，2H)，1.90(m，2H)，0.69～0.66(d，J=7.32Hz，3H)。MS，m/Z：213.21［M－Cl－］+，calcd：213.21。

主要参考资料

[1] CN201310277946.8一种含阿替美唑盐酸盐注射液及其制备方法

[2] CN201810253970.0阿替美唑盐酸盐作为非特异性P450酶抑制剂的应用

[3] 阿替美唑盐酸盐的小试工艺开发及生产研究

[4] 阿替美唑盐酸盐合成工艺的改进