苄丝肼的作用与用途

背景及概述^[1]

盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制药，与左旋多巴联合应用制成复方制剂多巴丝肼。左旋多巴是治疗帕金森病的有效药物，其药理作用是通过在脑中经脱羧酶作用转化为多巴胺实现的，脑中的多巴胺可改善帕金森病症。但是大多数左旋多巴在外周经芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)作用转化为多巴胺，只有少量能进入脑内，盐酸苄丝肼作为AADC抑制剂与左旋多巴联合使用，可抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺，从而使进入脑内的左旋多巴的量增多，有效地改善帕金森病症状。盐酸苄丝肼收载于中国药典2010年版(ChP2010)、欧洲药典7.0版(EP7.0)和日本药典16版(JP16)。ChP2010在该品种项下采用HPLC法检查有关物质，在检验工作中发现在超出主成分保留时间数十倍处可检出1个未知杂质峰，容易造成漏判，采用液质联用分析方法对该杂质进行质谱测定，并结合光谱色谱综合分析确定了该杂质的结构。通过一系列破坏试验以及对5批样品的测定，发现该杂质是盐酸苄丝肼的主要降解杂质和单个杂质，有必要对其进行单独控制。

作用与用途^[2-3]

为外周多巴脱羧酶抑制剂，其作用与卡比多巴相似。治疗震颤麻痹。一般苄丝肼与左旋多巴按1∶4配伍使用。开始时苄丝肼25mg及左旋多巴100mg，tid。然后每2～3日苄丝肼增加25mg/d，左旋多巴增加100mg/d，至苄丝肼达250mg/d及左旋多巴达1000mg/d为止。

此外，苄丝肼还可与其他药物复使用，如一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成。先分别称取左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。与现有技术相比可以解决老人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。

药代动力学^[2]

口服吸收快而不完全，吸收率约为58%，不透过血脑屏障。在肠内代谢，由尿排泄，12小时排泄约90%。一般本品与左旋多巴以1：4配伍应用。用于震颤麻痹症。

用法与用量^[2]

口服：与左旋多巴合用，初量每次本品25mg，左旋多巴100mg，每日3次。以后每2～3天增加剂量，本品增加每日25mg，左旋多巴每日100mg，直至每日剂量本品达200mg、左旋多巴达800mg为止，分3～4次用。

不良反应^[2]

与左旋多巴合用，副作用减少，有时可见失眠、不安等症状，治疗晚期可见到舞蹈病样症状。

注意事项^[2]

1.患有严重内分泌、肝、肾、血液、心血管病和精神病患者，以及25岁以下病人、妊娠及哺乳期妇女禁用，胃与十二指肠溃疡患者慎用。

2.不宜与拟肾上腺素类药、利血平、α-甲基多巴、吩噻嗪类和单胺氧化酶抑制剂合用。

制剂与规格^[2]

多巴丝肼胶囊(美多巴，Madopa)：125mg[左旋多巴100mg和苄丝肼25mg(相当盐酸苄丝肼28.5mg)]、250mg[左旋多巴200mg和苄丝肼50mg(相当盐酸苄丝肼57mg)]。

制备^[4]

盐酸苄丝肼的一步快速制备方法，其具有工艺操作简单，产品收率提高的优点。

将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入甲醇(50mL)中，加热至60℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H2，再置换两次。将2，3，4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于甲醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末苄丝肼，摩尔收率81％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1：20：1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于93％。

主要参考资料

[1] 盐酸苄丝肼有关物质检查方法改进及杂质鉴定

[2] 实用药物手册

[3] CN201810613024.2一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法

[4] CN201410553297.4盐酸苄丝肼的制备方法