5-氟苯并噻唑的应用

背景及概述^[1]

5-氟苯并噻唑是一种有机中间体，可由5-氟-2-氨基苯硫酚为起始原料制备得到。

制备^[1]

5-fluorobenzothiazole:¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s,1H), 8.26 – 8.01 (m, 2H), 7.42 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, DMSO) δ 161.59, 159.17, 156.87, 156.84, 150.40,135.46, 135.35, 124.77, 124.67, 115.38, 115.13, 109.30, 109.03.

合成方法参考：在典型的实验中，将2-氨基苯硫酚（0.5mmol，0.0626g），B（C₆F₅）₃  5mol％，0.0128g），Et₂SiH₂（2毫摩尔，0.1764克），DMF（1mL）装入装有电磁搅拌机的10mL烧瓶中。反应器中的空气被CO₂代替。使用气球将CO₂压力保持在0.1MPa。该将反应混合物在120℃下搅拌24小时。最后，将反应混合物在冰水中冷却，然后加入产品产量由氢谱确定，使用吡嗪作为H NMR粗混合物的内标。纯正的产品通过柱色谱分离得到通过NMR表征。

应用^[2]

其可用于制备一种DYRK1抑制剂。如下述化合物5-25,5-23。对DYRKIA抑制的IC50值如下表所示。

WO2018069468发明人开发了作为DYRK1A抑制剂的化合物，DYRK1A是一种被认为在新生儿和生命早期阶段很重要的激酶。 DYRK1A是一种激酶，其过度活性最近与AD和其他tau蛋白病，PD和DM的发病机理有关。 DYRK1A基因一式三份复制给患有唐氏综合症（DS）的患者，他们本身更容易患AD; 50％至70％的DS患者在60岁时患上痴呆，几乎所有DS患者在30岁以上都患有淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。

DYRK1A被认为通过增加淀粉样蛋白斑块形成和增加细胞内tau蛋白质缠结在AD的发展中起作用。研究已经确定DYRK1A是tau蛋白多重磷酸化的引发激酶，AD患者脑的研究显示受tau缠结影响的神经元中DYRK1A的表达增加。还发现DYRK1A直接磷酸化由Ser-131处的parkin编码的蛋白质，因此它抑制该基因的神经保护功能。此外，已经发现抑制DYRK1A在体外和体内刺激啮齿动物和人β细胞的增殖。

主要参考资料

[1] Liu Z , Gao X , Yu B , et al. Atmospheric CO2 Promoted Synthesis of N-Containing Heterocycles over B(C6F5)3 Catalyst[J]. New J. Chem. 2016:10.1039.C6NJ01721E.

[2] From PCT Int. Appl., 2018069468, 19 Apr 2018