4-溴-6-氯烟醛的制备方法

背景及概述^[1]

FGFR4酶(酪氨酸激酶)选择性抑制剂，用于治疗由FGFR4或FGF19引起的疾病。FGFR4具有显著的选择性抑制作用，在肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。4-溴-6-氯烟醛是FGFR4酶选择性抑制剂一个重要中间体。

制备方法^[1]

一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法，合成路线如下：

具体合成过程为：

1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下，0℃≤T1≤60℃，搅拌至完成反应，将反应液倒入冰水中，再依次经乙酸乙酯萃取，分离有机相后采用水反洗三次，饱和食盐水反洗，干燥，柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯；

2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中，反应液升温至50℃～60℃，充分反应后蒸出部分的三氟乙酸，反应完成后反应液倒入冰水中，采用碱性试剂调节反应液显碱性，再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯；碱性试剂包括碳酸氢钠、碳酸钠等；

3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷中，再加入亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵，室温下反应，反应完成后将反应液倒入水中，再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯；

4)化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷溶剂中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯；在氩气保护下，反应液降温至-60℃～-70℃，再慢慢加入二异丁基氢化铝，搅拌30分钟，升温至0℃，再搅拌至反应完全后，反应液加入到冰稀盐酸中，再依次经DCM萃取，分离有机相后，反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇；

5)化合物(4)4-溴-6-氯烟醇加入到二氯甲烷中，加入二氧化锰作催化剂，室温下反应完全后，采用垫硅藻土过滤反应液，过滤得到的经减压蒸馏除去二氯甲烷后，得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。

主要参考资料

[1] CN201811609032.6 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法