九里香酮的制备及应用

背景及概述^[1][2]

九里香酮(murrayone)的化学名为7‑甲氧基‑8‑(3‑甲基‑3‑烯基‑2‑氧丁基)苯并吡喃，是一种简单香豆素类化合物，其系传统中药材九里香、千里香的主要成分之一。九里香酮也是中药九里香在三九胃泰方剂中的主要药效物质之一。九里香酮在抗肿瘤方面也表现出显著的活性，专利“香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用”(CN101474173A.)公开了九里香酮在治疗白血病、肝癌、结肠癌及宫颈癌等方面的作用。九里香中的香豆素类化合物具有明显的抗炎镇痛作用活性，但关于九里香酮在防治骨关节炎方面未见有报道。九里香酮在医药方面具有重要的应用价值。

制备^[1]

九里香酮的具体合成步骤如下：

A：将2，6‑二甲氧基苯乙酸溶于无水CH2Cl2中，在低温(‑78℃‑0℃)搅拌下逐滴加入 BBr3，反应结束后加入冰水淬灭，制得2‑羟基‑6‑甲氧基苯乙酸；

B：将所得的2‑羟基‑6‑甲氧基苯乙酸与丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入无水Lewis酸，反 应温度为60℃‑140℃，反应时间为1‑3h，加入冰水淬灭，制得7‑甲氧基‑8‑乙酸基香豆素；

C：将所得的7‑甲氧基‑8‑乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴 加入含有固体光气的无水CH2Cl2，反应时间为0‑24h，反应结束后逐滴加入含有二甲胺的无 水CH2Cl2，加入冰水淬灭，制得7‑甲氧基‑8‑(N，N‑二甲基乙酰氨基)香豆素；

D：将所得的7‑甲氧基‑8‑(N，N‑二甲基乙酰氨基)香豆素溶于无水乙醚中，搅拌下加入 格氏试剂异丙烯基溴化镁，反应温度为0℃至25℃，加入冰水淬灭，制得九里香酮。

含量测定^[2]

千里香药材中九里香酮的含量测定方法包括如下步骤：

a.制备对照品溶液：精密称取九里香酮对照品2～10mg，加甲醇制成0.02～0.1mg/ml的溶液；b.制备供试品溶液：取千里香粉末(过四号筛)0.1～2.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10～50ml，称定重量，用功率50～1000W、频率20～100KHz的超声波处理器超声处理10～60分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；c.制定色谱条件：Acquity ITY BEH C18规格为2.1mm×50mm，1.7μm的色谱柱，流动相为10～40∶90～60的乙腈-水或20～60∶80～40的甲醇-水，流速为0.2～1.0ml/min，检测波长为337nm，柱温为20～50℃，进样量为1～10μl；d.进行常规系统适应性试验；e.注入超高效液相色谱仪进行测定。   

提取方法^[3]

一种从千里香叶中制备九里香酮的方法。方法步骤是：A.取千里香叶干燥粉碎20-80目，置于超临界CO2萃取罐中萃取，CO2流量为1-4ml/min/g原料，萃取温度30-60℃，压力10-40Mpa，萃取时间1-3h，解析得萃取物；B.上述萃取物加水充分搅拌，加入10%的氢氧化钠溶液至ph10-12，过滤，滤液用10%的硫酸溶液调ph3-4，加入乙酸乙酯溶液充分搅拌，收集乙酸乙酯层溶液浓缩至小体积加入氧化铝树脂烘干，装柱，先用10-15倍柱体积石油醚冲洗，再用5-10倍甲醇溶液洗脱，洗脱液浓缩至小体积放置结晶，结晶物再用甲醇溶液重结晶即得。采用本方法制备九里香酮，提取效率高，污染小，所得产品纯度高，易于工业化生产。

应用 ^[4-5]

CN200910045510.X涉及医药技术领域，是香豆素类化合物九里香酮用于制备抗肿瘤药物的新用途。经体内、体外实验表明，九里香酮对肿瘤细胞的生长和对动物皮下移植瘤的生长均具有抑制作用，并经动物急性毒性实验，表明九里香酮的急性毒性较低，因此，可用于制备抗肿瘤药物。

CN201811077873.7公开一种P0因子长效消毒液及其制备方法，原料由组合物包括，富马酸单乙酯0.02%-9%、九里香酮0.01%-0.5%、聚六亚甲基胍0.01%-0.2%等制成的P0因子长效消毒液，可在人群中喷射无刺激异味，具有空气清新效果，具有强烈杀灭霉菌、杀灭病毒、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌、白色念珠菌杀灭作用，关键解决了消毒液存放稳定期长达3年以上不变质，具于长期抑菌效果，具于突出的特点，具有前景广阔。应用于医院、学校、家庭、公共场所等，空气消毒时，可制备成喷雾剂，可直接喷洒使用，可与加湿器配合超声雾化使用。

主要参考资料

[1] CN201210028221.0 九里香酮的新合成方法及其新用途【公开】/九里香酮的合成方法及其用途【授权】

[2] CN200910089643.7一种千里香药材中九里香酮的含量测定方法

[3] CN201310183386.X一种从千里香叶中制备九里香酮的方法

[4] CN200910045510.X香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用

[5] CN201811077873.7P0因子长效消毒液及其制备方法