AOD 9604的作用机制与代谢研究

AOD 9604是一种由 16 个氨基酸组成的合成肽，源自人生长激素（human Growth Hormone, hGH）分子中一段被称为“脂解结构域”的区域。AOD 9604对应完整生长激素 C 端第 176 至 191 位氨基酸，并在 N 端额外连接了一个酪氨酸（Tyr）残基，其序列为 Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe，两个半胱氨酸之间形成一个二硫键，构成稳定的环状结构。AOD 9604 的作用机制建立在对生长激素代谢功能的分区理解之上。研究表明，完整生长激素分子对脂肪组织的影响主要由其 C 端区段介导，AOD 9604 正是模拟了这一区段的活性。

图1 AOD 9604的性状图

基本介绍

AOD 9604最初由澳大利亚的 Metabolic Pharmaceuticals 公司于 1990 年代后期开发，研发目标非常明确：科学家发现完整生长激素的减脂作用主要集中在其 C 端片段，而与血糖升高、组织增生等作用相关的部分则位于分子的其他区域。因此，研究者希望通过“剪裁”出这一片段，得到一种只促进脂肪分解、而不引起生长激素常见代谢副作用的候选药物。需要强调的是，AOD 9604 本身并不是生长激素，也不会像生长激素那样与经典的生长激素受体强力结合。它更接近一个“功能片段”，试图在保留特定生物活性的同时降低整体系统性影响。[1-2]

作用机制

在脂解方面，动物研究提示 AOD 9604 可增强脂肪细胞对分解信号的响应，促进储存的甘油三酯被分解为游离脂肪酸并释放，供机体氧化利用。与此同时，它还可能下调脂肪生成相关的过程，减少新脂肪的堆积。这种“双向”调节是其被寄予厚望的核心原因。与完整生长激素不同的是，AOD 9604 在早期研究中并未显著提高血液中的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，也未明显干扰葡萄糖代谢。这一点在理论上意义重大，因为生长激素治疗常伴随胰岛素抵抗与血糖升高的风险，而 AOD 9604 试图规避这一短板。这与作用于生长激素轴的CJC-1295 等生长激素释放肽形成鲜明对比——后者通过刺激内源性生长激素分泌而间接影响 IGF-1。关于其确切的分子受体和信号通路，学界至今仍未完全阐明。部分研究提出它可能通过影响 β3-肾上腺素能受体相关通路来调节脂肪细胞代谢，但这些假说尚需更多机制性研究验证。因此，尽管“机制”听起来清晰，但目前对 AOD 9604 精确作用位点的认识仍不完整。

代谢研究

AOD 9604是一种多肽，由人生长激素C端第177至191位氨基酸片段组成，并在其N端额外增加了一个酪氨酸残基。据报道，该多肽能够模拟生长激素的脂肪分解特性，且不会引起致糖尿病副作用。因此，AOD 9604可能被用作提高运动表现的药物，并被世界反兴奋剂机构（WADA）列为禁用物质。该多肽可在多个互联网网站上获得，并且最近在美国查获的样品瓶中被鉴定出来。为了检测运动员对该多肽的滥用，研究人员在尿液中验证了一种固相萃取方法，其检测限为50 pg/mL。该方法具有良好的线性、精密度（<20%）、特异性以及回收率（62%）。将AOD 9604在血清和尿液中孵育后，鉴定出了六种潜在代谢物。对血清中代谢物的定量分析鉴定出一种单一代谢物，由氨基酸序列CRSVEGSCG组成，该代谢物显著比其他代谢物或母体化合物更稳定。对AOD 9604及该稳定代谢物进行筛查，可能有助于延长检测窗口期。[3]

临床试验

AOD 9604 的证据基础可以分为两个阶段：早期充满希望的临床前研究，以及随后令人失望的人体试验。在临床前阶段，Ng、Heffernan 等研究者的工作奠定了基础。他们在细胞和肥胖动物模型中证明，生长激素的这一脂解结构域能够在不影响胰岛素敏感性的情况下调节脂质代谢。这些发表于内分泌学期刊的研究，为将 AOD 9604 推向人体试验提供了理论依据。在人体临床阶段，Metabolic Pharmaceuticals 开展了多项针对肥胖受试者的试验。其中最受关注的是一项为期 12 周的 II 期随机对照研究，纳入了数百名肥胖成年人。尽管该研究在早期分析中曾出现过一些积极信号，但在关键的主要终点上，AOD 9604 组的体重下降并未显著优于安慰剂组。这一结果直接导致其作为口服/注射减肥药物的开发计划受挫。

潜在应用

在减重开发受挫之后，研究者开始探索 AOD 9604 的其他潜在用途，其中最受关注的是软骨修复与骨关节炎领域。一些临床前研究，例如 Kwon 与 Park 在兔骨关节炎模型中的工作，考察了关节腔内注射 AOD 9604（单独使用或与透明质酸联合）对软骨退变的影响，结果提示其可能具有一定的软骨保护或修复潜力。这一方向与其原本的减脂用途完全无关，反映出研究界在原始适应症失败后对肽“再定位”的常见做法。除软骨外，也有零星研究探讨其在代谢综合征、骨代谢等方面的作用，但这些探索大多停留在动物或早期阶段。需要清醒认识的是，所有这些替代应用目前都缺乏充分的人体证据。它们代表的是研究假设和早期信号，而非经过验证的治疗用途。在关节和组织修复领域，其他研究用肽（如 BPC-157 和 TB-500）获得了更多关注，但同样都未获批准用于人类治疗。

安全性说明

有限的人体研究中，AOD 9604 在所测试的剂量和相对短的时间内表现出良好的总体耐受性。然而，“短期耐受性良好”绝不等同于“安全”。目前缺乏关于 AOD 9604 的长期安全性数据，尤其是在数月至数年尺度上、在多样化人群中的使用情况。

参考文献

[1] Heffernan M, Summers R J, Thorburn A, et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice andβ 3-AR knock-out mice[J]. Endocrinology, 2001, 142(12): 5182-5189.

[2] Stier H, Vos E, Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, 3: 7-15.

[3] Cox H D, Smeal S J, Hughes C M, et al. Detection and in vitro metabolism of AOD9604[J]. Drug testing and analysis, 2015, 7(1): 31-38.