PR171中间体(三氟乙酸盐)的改进合成

前言

卡非佐米(Carfilzomib)是美国Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司申请蛋白酶抑制剂，商品名Kyprolis,用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液,于2012年7月获美国FDA批准上市,用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐工是制备卡非佐米的一个关键中间体，简称PR171中间体(三氟乙酸盐)。

合成方法

步骤(1)：N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸的制备

将L‑亮氨酸(262g,2mol) 和溴化苄 (697g,4.1mol) 加入到 N,N‑二甲基甲酰胺 (3000ml) 中，再加入无水碳酸钾 (552g,4mol)，加热回流，反应9小时，TLC 检测原料斑点消失，浓缩除去大部分N,N‑二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用1N盐酸调PH至3，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到 N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸541.1g，收率87%。

步骤(2)：N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸‑N'‑甲氧基‑N'‑甲酰胺的制备

将 N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸 (466.8g,1.5mol) 加入到无水四氢呋喃 (2800ml) 中，降温至 0℃，依次加入 N,N'‑羰基二咪唑 (267.3g,1.65mol) 和 N,O‑二甲基羟胺盐酸盐 (160.9g,1.65mol)，升温至25℃，反应4小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到 N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸‑N'‑甲氧基‑N'‑甲酰胺 483g，收率 91%。

步骤(3)：(S)‑4,4‑二苄基‑2,6‑二甲基‑1‑庚烯‑3‑酮的制备

将 N,N‑二苄基‑L‑亮氨酸‑N'‑甲氧基‑N'‑甲酰胺 (424.8g,1.2mol) 加入到无水四氢呋喃 (3500ml) 中，通入氮气，降温至‑15℃，缓慢滴加 2‑丙烯基溴化镁 (3.6L,0.5M,1.8mol)，完毕，升温至 0℃，反应 4 小时，TLC 检测原料斑点消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，有固体生成，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到 (S)‑4,4‑二苄基‑2,6‑二甲基‑1‑庚烯‑3‑酮337.6g，收率84%。

步骤 (4)：(S)‑2‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑1‑((R)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基)戊‑1‑酮的制备

向反应瓶中加入800mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙 (416g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加 3200ml DMF，保持 5℃以下搅拌 1 小时，后滴加(S)‑4,4‑二苄基‑2,6‑二甲基‑1‑庚烯‑3‑酮 (310.4g,0.87mol) 的 DMF (800mL) 溶液。加完后升至室温反应 3 小时。TLC 检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)‑2‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑1‑((R)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基)戊‑1‑酮 207g，收率 71%，纯度为 98%，同时得到差相异构体 (S)‑2‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑1‑((S)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基) 戊‑1‑酮 22.5g，纯度为 96%，R 构型环氧与 S 构型环氧比例为 9.2:1。

步骤 (5)：(2S)‑2‑氨基‑4‑甲基‑1‑[(2R)‑2‑甲基环氧乙烷基]‑1‑戊酮三氟乙酸盐（PR171中间体(三氟乙酸盐)）的制备

将(S)‑2‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑1‑((R)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基)戊‑1‑酮(175.5g,0.5mol)加入到甲醇 (1200ml) 中，加入三氟乙酸 (57g,0.5mol)，用氮气置换反应瓶中的空气，加入10%钯/碳(5g)，反应瓶口接通氢气源，室温反应24小时，TLC检测原料斑点消失，过滤 (注意不能完全抽干！)，用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩，重结晶得白色固体PR171中间体(三氟乙酸盐)109.8g，收率 82%[1]。

参考文献

[1] 湖南华腾制药有限公司. 一种卡非佐米中间体的制备方法及其中间体化合物:CN201510665770.2[P]. 2016-01-06.