3-氨基-2-溴-6-氯吡啶的制备与反应信息

3-氨基-2-溴-6-氯吡啶CAS：1050501-88-6，英文：2‑Bromo‑6‑chloropyridin‑3‑amine，淡黄色至米白色固体粉末，溶于DCM、THF、乙醇等有机溶剂；水中溶解度低。3-氨基-2-溴-6-氯吡啶主要作为吡啶类医药/农药中间体；氨基可重氮化、酰化；Br、Cl是亲核取代、钯催化偶联反应活性位点，常用于激酶抑制剂、杂环先导化合物合成。

制备方法

向配有磁力搅拌子的25mL圆底烧瓶中加入烯丙基(4-氯苯基)氨基甲酸酯（1a，212mg，1.0mmol）、二氯化镍（65mg，0.5mmol）与甲醇（6mL）。0℃条件下，缓慢小心加入硼氢化钠（57mg，1.5mmol），持续搅拌反应0.5h。采用薄层色谱（TLC）与气相色谱-质谱联用（GC-MS）跟踪反应进程，监测到原料点消失。反应液经硅藻土垫过滤，并用甲醇（5mL）洗涤滤饼。减压除去溶剂，所得残余物加水（50mL）分散，二氯甲烷萃取（3×10mL）。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经棉塞过滤后，旋转蒸发浓缩。粗产物经快速柱层析纯化，得到目标产物3-氨基-2-溴-6-氯吡啶[1]。

反应信息

3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸乙酯的合成：在高压反应釜中在氩气气氛下向3-氨基-2-溴-6-氯吡啶(1.0g,4.8mmol)在乙醇(15ml)和甲苯(15ml)中的溶液投入(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(200mg，0.245mmol)和三乙胺(1.67ml,12. 1mmol),用一氧化碳(3次,20巴)吹扫并在80℃在一氧化碳气氛(50巴)中搅拌16h。冷却至环境温度并释放压力后,过滤反应混合物并移除溶剂。在使用二氯甲烷/甲醇/氨梯度通过硅胶色谱纯化并从二氯甲烷再结品后获得淡黄色固体状产物(290mg,30%)[2]。

(3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在密封瓶中将甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(612mg，3.62mmol，中间体11)、3-氨基-2-溴-6-氯吡啶(500mg，2.410mmol，Fluorochem)、碘化亚铜I(51mg，0.268mmol，Sigma) 、PdCl2(dppf)(148mg，0.202mmol，Manchester Organics)和TEA(0.504mL，3.62mmol，Sigma)的混合物脱气(吹洗且填充氮气x3) ，然后添加无水四氢呋喃(THF)(10mL)。悬浮液通过鼓泡氮气通过2分钟而脱气。将反应混合物加热至70℃保持17小时。将反应混合物通过2.5g硅藻土SPE过滤，用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)洗脱。反应混合物用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，通过疏水玻璃料干燥且真空浓缩且在氮气下以得到(3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.074g，2.360mmol，98％产率)，其为棕色油状物[3]。

参考文献

[1]Yuan X X, Zeng Q D, Luo L Y, et al. Deprotection of N?allyloxycarbonyl groups using the NiCl?/NaBH? system[J]. Tetrahedron Letters, 2025, 171–172: 155818. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2025.155818.

[2]霍夫曼-拉罗奇有限公司. 含氮杂芳基化合物:CN201180027950.8[P]. 2013-02-27. 

[3]葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司. 作为M-TOR抑制剂的6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶衍生物:CN201880081030.6[P]. 2020-08-04.