甲磺酸左旋氧氟沙星的药理作用

背景及概述^[1-2]

左氧氟沙星是著名的喹诺酮药物氧氟沙星的左旋光学异构体。氧氟沙星的两个异构体毒性作用相当，但其抗微生物活性主要由左旋异构体产生，左旋体活性是右旋体8～128倍。由于人体内生物大分子(如蛋白质、核酸、多糖和酶等)常常具有不同的立体结构，药物分子空间排列上的微小改变可导致与生物大分子亲和力的明显差异，手性药物的对映体间就会产生不同的药效和不同的体内处置过程。外消旋体中通常只有一个对映体有治疗作用，而另一个则是无效体，甚或有引起危害的毒副作用。随着人们对用药安全性的日益重视，再加上美国、欧共体和日本等国家和地区相继制定了手性药物开发的政策报告和指导原则。特别是美国的FDA(食品及药物管理局)更是明确要求：在向FDA提交的有关新药申请(IND，NDA)报告中，必须包括每个对映体药物的化学、药理学、毒理学及临床医学各种数据。甚至对已上市的外消旋药物也要补做此类工作，我国在新药评审时，也列入了手性研究内容。因此，手性药物左氧氟沙星是非常符合市场需求的新药，上市后销售额不断攀升，呈热销态势。

甲磺酸左氧氟沙星(LevofloxacinMesylate，1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸甲基磺酸盐一水合物，其游离碱左氧氟沙星[1，2]，是氧氟沙星的左旋光学异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的两倍，毒性低，是第三代氟喹诺酮抗菌药中秀的品种之一，它的主要作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶活性，抑制细菌DNA复制。左氧氟沙星最早由日本制药研制开发，1996年，北京双鹤药业研制开发了甲磺酸盐左旋氧氟沙星。并于1998年在国内上市，商品名为利复星。

药理作用^[2-3]

为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，该药具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等革兰氏阴性菌G-有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌+和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。口服后吸收完全，蛋白结合率约为30～40%；吸收后广泛分布至各组织、体液、在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血液浓度之比约在1.1～2.1之间。该药广泛用于治疗敏感菌引起的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等全身感染。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

用途^[3]

甲磺酸左旋氧氟沙星主要用于革兰阳性菌及阴性菌引起的轻、中度感染。如呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织以及口腔科、耳鼻喉科、眼科、皮肤科等的感染以及淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等。

不良反应^[3]

甲磺酸左旋氧氟沙星对喹诺酮类药物过敏者，妊娠期、哺乳期妇女以及16岁以下的患者和癫痫者禁用。严重肾功能不全者、中枢神经系统疾病患者慎用。

注意^[3]

对本品有过敏史者、妊娠期妇女及儿童禁用。

制剂规格^[3]

片剂：每片100mg。

用法用量^[3]

口服：成人每次100mg，每日2～3次。重症患者如果认为疗效不佳可每次口服200mg，每日3次。

制备^[1]

以左氟羧酸酯为原料，经水解、缩合制得左氧氟沙星，再经成盐得到甲磺酸左氧氟沙星。

1）(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶骈[1，2，3，-de][1，4]苯骈噁嗪-6-羧酸(3)的合成在反应瓶里加入左氟羧酸酯(2)618g(2mol)、10%氢氧化钠乙醇溶液4L，室温搅拌15min，缓慢加热至80℃，保温搅拌3h，反应毕，冷却至室温，用冰醋酸调pH4～5，析出沉淀，抽滤，滤饼用水2L、乙醚1L各洗两次，滤饼50℃真空干燥5h，得白色针状晶体(3)502g，收率为：89.3%(文献收率：70%)，mp>300℃。(文献mp>300℃)。

2）左氧氟沙星(4)的合成：在反应瓶里加入化合物(3)502g(1.79mol)、N-甲基哌嗪545mL(4.48mol)、丙酮800ml、二甲基亚砜1.5L，室温搅拌15min，逐渐升温，加热搅拌回流反应7h，反应毕，减压蒸发，除去溶剂，残留物用95%乙醇1800ml重结晶，得到浅黄色固体左氧氟沙星(4)的半水合物561g，收率：84.6%(文献[7]收率75.06%)，mp225～227℃，[α]20D=-76.8°(c=0.38，in0.05mol·L-1NaOH)[文献[6]mp225～226℃，[α]D24=-76.9°(c=0.383，in0.05mol·L-1NaOH)]。1.2.3甲磺酸左氧氟沙星(1)的合成在反应瓶中加入(4)561g(1.51mol)、二氯甲烷6L、甲磺酸159.5g，加热回流搅拌3h，析出固体，抽滤，得甲磺酸左氧氟沙星粗品。粗品用3L乙醇溶液(乙醇∶水=2∶1，V/V)加热回流30min，趁热过滤，除去不溶物，冷却至室温过夜，析出固体，抽滤。滤饼在40℃真空干燥12h，得甲磺酸左氧氟沙星(1)626g，旋光[α]20D=-39.86°(c=0.01，inH2O)[文献[11][α]20D=-38°～45°(c=0.01，inH2O)]，收率87.2%。

主要参考资料

[1] 甲磺酸左氧氟沙星的合成及结构确证

[2] 甲磺酸左氧氟沙星不对称合成工艺的研究

[3] 常用新药手