2-氯苯乙酸甲酯的用途及合成

2-氯苯乙酸甲酯是一种有机合成中间体，别名邻氯苯乙酸甲酯、(2-氯苯基)乙酸甲酯等。常温下为无色透明液体，结构为苯环邻位带氯原子，侧链为乙酸甲酯基团。

主要用途

常作为医药或精细化学品合成中间体，可用于制备双氯芬酸等抗炎药的衍生物。

合成方法

向一个4 mL螺口小瓶中加入钯催化剂（2.2 mg，1 mol%）、1,4-双（二苯基膦）丁烷（2.1 mg，2 mol%）、碳酸二甲酯/甲醇（1.5/1.5 mL）以及一根经烘箱干燥的搅拌棒。用聚四氟乙烯隔膜和酚醛盖密封小瓶。用针头与大气连通。用注射器注入 N-甲基苄胺（0.25 mmol）。将小瓶固定在合金板上，置于氩气氛围下的 Paar 4560 系列高压釜（300 mL）中。在室温下用一氧化碳冲洗高压釜三次。向高压釜中充入1 bar的一氧化碳和19 bar的氮气。将高压釜置于配备磁力搅拌器和铝块的加热板上。在140 °C下加热反应24小时。将高压釜冷却至室温。释放压力。在减压条件下除去溶剂。将粗产物经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯 = 100:1），得到 2-氯苯乙酸甲酯。[1]

在室温下，于空气中向圆底烧瓶中加入2-(2-氯苯基)乙酸（1.7 g）、K₂CO₃（1.5 g，11 mmol）、MeI（1.25 mL，20 mmol）和丙酮（32 mL）。将反应混合物加热至 60 °C。在 60 °C 下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物。在减压下浓缩反应混合物。用二氯甲烷稀释所得残留物。用水洗涤残留物。用 MgSO₄ 干燥残留物。过滤残留物。在减压下浓缩产物2-氯苯乙酸甲酯。

将 2-苯乙酸甲酯（45 mg，0.30 mmol）、NCS（48 mg，0.36 mmol）、Pd(OAc)₂（3.4 mg，0.015 mmol）、Na₂S₂O₈ (143 mg, 0.60 mmol) 于 15 mL 密封试管中的市售二氯乙烷中。向反应溶液中加入 TfOH（3.8 当量，1.14 mmol）。在 60 °C 下搅拌反应混合物 2 小时。通过薄层色谱 (TLC) 和液相色谱-质谱 (LC-MS) 监测反应。将混合物冷却至室温。加入饱和 NaHCO₃ 溶液淬灭反应。用二氯甲烷稀释反应混合物。用饱和 NaHCO₃ 水溶液洗涤混合物一次。用 Na₂SO₄ 干燥有机层。在减压条件下，用旋转蒸发器浓缩有机层。经硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 30:1），得到2-氯苯乙酸甲酯。

参考文献

[1] Sun, S. Y. . (2013). Regio- and chemoselective c—h chlorination/bromination of electron-deficient arenes by weak coordination and study of relative directing-group abilities. Angewandte Chemie, 52(16).