丁基苯酞的应用

概述^[1]

丁基苯酞分为正丁基苯酞以及亚丁基苯酞，正丁基苯酞，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，又称芹菜甲素，商品名为恩必普，属简单苯酞类，为油状液体，有芹菜香味，是我国自主研究和开发出的用于治疗缺血性脑卒中的药物，它具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。由于其以上优点，引起了人们普遍关注。

亚丁基苯酞(butylidenephthalide，BP)可有效抑制癌症干细胞的生长因子、干细胞性(stemness)因子、上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)因子、及明胶酶(gelatinase)的表现，尤其可有效抑制Sox-2、Oct4、及EZH2的表现，故可抑制癌症干细胞的生长、迁移、侵袭、及转移，从而可用于提供预防、减缓及/或抑制癌症干细胞的生长、迁移、侵袭及/或转移的药剂、食品、或食品添加剂。

应用^[3]

丁苯酞俗称芹菜甲素，它是芹菜挥发油的主要成分，同时，还广泛存在于伞形科和菊科的其它植物中，芹菜甲素具有很强的抗惊厥、抗气喘、抑制前列腺素F2x增生、增加血流量、抗肿瘤和降压等多种药理活性，预示其在临床上有广阔的应用前景。另外，芹菜甲素具有天然香蕉芬芳气味，还可以应用于食品工业中。

亚丁基苯酞(butylidenephthalide，BP)的应用，包括预防、减缓及/或抑制癌症干细胞(cancerstemcells，CSCs)，尤其是口腔癌干细胞、鼻咽癌干细胞、食道癌干细胞、骨髓瘤干细胞、皮肤癌干细胞、黑色素瘤干细胞、甲状腺癌干细胞、淋巴瘤干细胞、血癌干细胞、乳癌干细胞、膀胱癌干细胞、卵巢癌干细胞、子宫颈癌干细胞特别是口腔癌干细胞、胰脏癌干细胞、及脑瘤干细胞(braintumorstemcell)的生长、迁移(migration)、侵袭(invasion)及/或转移(metastasis)。

制备^[2]

方法一：

1、格氏试剂的制备

将11.04g（0.46mol）镁条加入500ml四口瓶中，加入一粒单质碘和50ml乙醚，搅拌，加入约2g正丁基溴，等反应引发后缓慢滴加剩余的正丁基溴，正丁基溴共加入63.02g（0.46mol），同时补加200ml异丙醚，约1小时滴加完毕，再回流反应1小时，降温，备用。

2、粗品制备

将58.40g（0.4mol）邻氰基苯甲醛加入1000ml四口瓶中，加入300ml异丙醚中，搅拌，加入1.0g碘化亚铜，降温至-25℃，控温-25±2℃滴加上述格氏试剂，约1小时滴加完毕，-20±2℃保温搅拌2小时，滴加10%盐酸，调pH至2～3，滴毕，加热回流反应2小时，分出水层，有机层用1%盐酸200ml洗涤2次，有机层加入氢氧化钠溶液（32g氢氧化钠加入500ml水），加热回流1小时，降温，分液，水层用200ml异丙醚洗涤2次，水层返回反应瓶中，用浓盐酸调pH至3～4，70～80℃反应1小时，降温，加入异丙醚萃取2次（100ml*2），异丙醚相再由100ml水洗涤2次，浓缩得到粗品63.54g，收率83.6%。

3、精馏

将粗品63.5g加入100ml反应瓶中，加入0.4g碳酸氢钠，160～180℃油浴加热，减压，真空达到100pa以下，得到单杂小于0.1%的正丁基苯酞49.8g，收率78.4%，纯度99.79%。

方法二：

500ml反应瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113.2g、无水乙酸钠33.23g，升温至200℃反应3h，反应完毕减压浓缩回收生成的正戊酸，降温至30℃缓慢加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液（6.5g硼氢化钠、40.0g氢氧化钠溶于100ml水中），60℃反应5h，反应完毕二氯甲烷萃取杂质，水相用稀盐酸调节pH至1，85℃保温3h，降温后二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞54.2g，收率70.33%，液相纯度98.36%。

主要参考资料

[1] 冯亦璞, 胡盾, & 张丽英. (1995). 丁基苯酞对小鼠全脑缺血的保护作用. 药学学报(10), 741-744.

[2] 熊杰, & 冯亦璞. (1999). 丁基苯酞对线粒体呼吸链复合酶活性的影响. 药学学报, 34(4), 241-245.

[3] 熊杰, 徐平湘, 孙丽娜, 成亮, 冯亦璞, & 王晓良. (2007). 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用. 中药药理与临床, 23(5), 73-76.