1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的

研究背景

劳拉替尼是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，属三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，在ALK阳性非小细胞肺癌治疗中疗效显著，尤其在穿透血脑屏障，克服耐药方面优势突出。在劳拉替尼的合成中，1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是一个重要的中间体，本篇所述化合物1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈，是其重要的合成组成部分。另外，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯还可作为重要的化学药物中间体，在医药、生物、农药方面，均有较高的应用^[1-2]。

合成方法

（1）将乙醇、乙醇钠、草酸二乙酯混合，将反应液降温至5-15℃，向反应液中缓慢滴加丙酮；滴毕，保温反应24h；将反应液缓慢加入冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得中间产物粗品；中间产物粗品用油泵减压精馏，得中间产物。

（2）将浓盐酸、40%甲基肼混合，形成反应液，反应液降温至5-15℃，将第一步制得的中间产物缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下；滴毕，10-20℃保温反应24h；然后，70-90℃下减压浓缩，得粗品；粗品用油泵减压精馏，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。

上述合成工艺中，第一步以草酸二乙酯为主原料，乙醇的用量是主原料的6-9倍，乙醇钠的用量是主原料的0.45-0.5倍，丙酮的用量是主原料的0.42-0.45倍，后处理时加入的水的用量是原料的17-22倍，淬灭时的pH值可以是1-4，萃取用的二氯甲烷的每次用量是主原料的8-12倍。第二步中，以第一步中间产物为主原料，浓盐酸的用量是主原料的3-4倍，40%甲基肼的用量是主原料的0.7-0.9倍。该工艺通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率^[1]。

参考文献

[1]赵小林,崔家乙,伍有本,等.一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺:CN202011388361.X[P].

[2]马春燕.代谢组学视角下劳拉替尼代谢相关毒性的机制解析与研究进展[J].国际临床研究杂志, 2026(5).