1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐的应用及反应机制

介绍

1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐（1-(Chloro-1-pyrrolidinylmethylene)pyrrolidinium hexafluorophosphate，简称PyClU），是一种具有较高反应活性的羧酸活化试剂和缩合试剂。分子式为C₉H₁₆ClF₆N₂P。分子中含有具有较强亲电性的氯代甲脒鎓结构，同时以六氟磷酸根作为对离子。具有较强的酰基活化能力，能够在温和条件下与羧酸发生反应，将反应活性较低的羧基转化为亲核取代或过渡金属催化反应的活化酰基中间体。

图一 1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐

应用

羧酸活化

1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐可以用于羧酸的原位活化，并进一步进行酰基Suzuki偶联反应。以羧酸和芳基硼酸为直接原料，在PyClU、碱以及钯催化剂存在下，可以一锅法合成不对称芳基酮。采用PyClU后，羧酸可以直接在反应体系中被活化，不需要预先单独制备酰氯，从而将羧酸活化和钯催化交叉偶联整合到同一反应体系中。该方法能够在较温和的条件下进行，对多种芳香羧酸及芳基硼酸均具有一定适用性，可用于构建结构多样的不对称二芳基酮，因此在药物中间体、精细化学品及复杂有机分子的快速合成中具有价值。

图二 羧酸活化反应案例

一锅合成不对称酮

1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐能够作为羧酸原位生成酰氯或类似高活性酰基中间体的试剂，并与钯催化脱羰、卤化等反应结合使用。这说明PyClU的应用范围并不局限于传统的肽偶联或酰胺缩合，而可以进一步延伸到以羧酸为起点的多种C—C键和C—杂原子键构建反应。

反应机制

1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐将羧酸转化为具有更高反应活性的酰基亲电体。羧酸在碱存在下首先部分转化为羧酸根，羧酸根随后进攻PyClU中高度亲电的氯代甲脒鎓碳中心，形成活化中间体。经过进一步的取代和氯转移过程，可以形成酰氯或具有类似酰氯反应活性的酰基物种。普通羧酸中的C(O)–OH键本身不利于与低价钯直接发生高效氧化加成，而经过PyClU活化后，羧酸相当于被转化成更容易进入过渡金属催化循环的酰基亲电体。

活化后的酰基物种随后进入典型的钯催化酰基Suzuki反应循环。低价Pd(0)首先与活化酰基物种发生氧化加成，形成酰基-Pd(II)中间体；与此同时，芳基硼酸在碱作用下形成更容易发生转金属化的含硼物种。芳基随后由硼原子转移至钯中心，得到同时含有酰基和芳基配体的Pd(II)中间体。最后，该中间体发生还原消除，形成新的酰基碳—芳基碳键，生成目标不对称酮，同时再生Pd(0)催化剂。整个反应过程可以概括为羧酸原位活化、钯氧化加成、芳基硼酸转金属化、还原消除四个主要步骤[1]。

图三 使用高阶硼试剂和PyClU介导合成不对称酮

参考文献

[1]Garcia-Barrantes M P ,McGowan K ,Ingram W S , et al.One pot synthesis of unsymmetrical ketones from carboxylic and boronic acids via PyClU-mediated acylative Suzuki coupling[J].Tetrahedron Letters,2017,58(9):898-901.DOI:10.1016/j.tetlet.2017.01.064