三(3-羟丙基三唑甲基)胺的理化性质、制备及应用研究

结构与理化性质

三(3-羟丙基三唑甲基)胺【Tris(3-hydroxypropyltriazolylmethyl)amine，三(3-羟丙基三唑甲基)胺】是一类三（三唑甲基）胺型多齿含氮配体，分子式为C₁₈H₃₀N₁₀O₃，相对分子质量约434.50。其结构由中心叔胺、三个1,2,3-三唑环和三个羟丙基侧链组成。Hong等将三(3-羟丙基三唑甲基)胺描述为水溶性三唑配体；Post和Fletcher制得的三(3-羟丙基三唑甲基)胺为白色固体，并采用¹HNMR、¹³CNMR及高分辨质谱进行表征，其[M+H]+实测值为435.2573，与理论值435.2575高度一致，表明其结构明确且适用于水相反应体系^[1-2]。

图1 三(3-羟丙基三唑甲基)胺的结构式

三(3-羟丙基三唑甲基)胺的制备方法

三(3-羟丙基三唑甲基)胺可采用“点击构建三唑骨架—脱保护”的路线制备。Post和Fletcher以3-叠氮丙基乙酸酯和三炔丙胺为原料，在叔丁醇中加入Cu(OAc)₂·H₂O，于室温反应过夜，经纯化得到乙酰基保护的三(3-羟丙基三唑甲基)胺中间体，收率为99%。随后使用2 mol/L氨的甲醇溶液，在40℃条件下处理过夜，使三个乙酰保护基脱除，获得白色三(3-羟丙基三唑甲基)胺固体，文献报道该脱保护步骤接近定量完成。该路线利用CuAAC反应一次形成三个1,2,3-三唑环，具有选择性高、步骤清晰和结构易于表征等特点^[1]。

三(3-羟丙基三唑甲基)胺在CuAAC催化体系中的功能

三(3-羟丙基三唑甲基)胺的主要科研价值在于其能够与Cu(I)配位，并改善铜催化叠氮—炔环加成反应（CuAAC）在水相及生物体系中的表现。Hong等研究发现，在约50～100 μmol/L铜浓度下，三(3-羟丙基三唑甲基)胺能够支持快速CuAAC反应；当三(3-羟丙基三唑甲基)胺与铜的摩尔比达到5∶1时，体系仍保持较高反应活性。更重要的是，过量三(3-羟丙基三唑甲基)胺能够截获铜/抗坏血酸体系产生的活性氧，明显降低组氨酸等生物分子的氧化损伤，因此同时具有促进反应和保护生物底物的作用[2]。

三(3-羟丙基三唑甲基)胺用于生物偶联

上述性质使三(3-羟丙基三唑甲基)胺成为生物正交CuAAC的重要水溶性配体。Hong等将CuSO4、抗坏血酸钠和三(3-羟丙基三唑甲基)胺组成的催化体系应用于哺乳动物活细胞表面标记，使细胞代谢引入的叠氮基团与炔基探针快速发生共价偶联，在获得有效标记的同时保持较好的细胞活力^[3]。 此外，该配体还可用于蛋白质、DNA和RNA等生物大分子的偶联；在两相自复制胶束体系中，其亲水性又可用于调节铜催化剂在不同相中的分布和反应动力学，体现出从生物偶联向软物质及界面化学拓展的潜力^[1-2]。

参考文献

[1] POST E A J, FLETCHER S P. Controlling the kinetics of self-reproducing micelles by catalyst compartmentalization in a biphasic system[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2019, 84(5): 2741-2755.

[2] HONG V, PRESOLSKI S I, MA C, et al. Analysis and optimization of copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition for bioconjugation[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48(52): 9879-9883.

[3] HONG V, STEINMETZ N F, MANCHESTER M, et al. Labeling live cells by copper-catalyzed alkyne-azide click chemistry[J]. Bioconjugate Chemistry, 2010, 21(10): 1912-1916.