L-别异亮氨酸的制备研究

发布日期:2026/10/12 8:01:49

介绍

L-别异亮氨酸是天然L-异亮氨酸的非对映体之一，β-碳原子构型相反。由于这一特点，它经常被多肽化学家用于SAR研究，将L-别异亮氨酸并入肽链可引起构象变化。在具有支链侧链的氨基酸中，L-别异亮氨酸在抗生素等生物活性寡肽和环肽中起着重要作用。

L-别异亮氨酸.jpg

图一 L-别异亮氨酸

制备

现有方法

方法一：以(E)-but-2-en-1-yl (2,2,2-trifluoroacetyl)glycinate为原料经过金属螯合不对称Claisen重排反应得到立体异构混合物，其中(2S,3R)-构型占约90%，然后经过Aspergillus L-aminoacylase酶解选择性水解(2S,3R)-和(2S, 3S)-构型的三氟乙酰基得到一对非对映异构体，其中(2S,3R)-构型占约96.4%，再通过 Crotalus L-amino acid oxidase氧化除掉(2S,3S)-异构体得到更纯的(2S,3R)-构型异构体，最后经过氢化得到L-别异亮氨酸。由于这个反应复杂，收率很低，不适宜放大生产。

方法二：以巴豆酰氯原料，利用(-)-N,N-二环己基-(1S)-异冰片-10-磺酰胺为手性辅基，通过不对称乙基化和不对称溴代，然后与叠氮化钠反应得到手性叠氮，最后在钛酸四苄酯作用下脱掉手性辅基，并用钯催化氢化还原得到L-别异亮氨酸。连续两步低温反应，分别用到了乙基锂和LDA，并用到剧毒试剂氰化物和叠氮化钠。反应条件苛刻，不适宜放大生产。

第一步，2-甲基戊酸的溴化

向2 L三口烧瓶中加入(R)-3-甲基戊酸 (116.1 g, 1.0 mol)和液溴 (67 mL)。室温下加入三溴化磷 (1 mL)。加毕，升温到70℃。反应4小时后，冷却，反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接旋干，得到(3R)-2-溴-3-甲基戊酸 (152.1 g，产率78 %)。

第二步，(3R)-2-溴-3-甲基戊酸的氨解

向2 L三口烧瓶中加入(3R)-2-溴-3-甲基戊酸 (152.0 g， 0.78 mol)和甲醇(150 mL)，搅拌，加入5 M的氨的甲醇溶液 (600 mL, 3.0 mol)。加热到50℃反应12小时。直接旋干，加入500 mL的无水乙醇，加热至50℃搅拌1小时。抽滤，滤液直接旋干，得到(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸 (92.2 g，产率90 %)。

第三步，(3R)-2-溴-3-甲基戊酸的酯化

向2 L三口烧瓶中加入(3R)-2-溴-3-甲基戊酸 (92.0, 0.70 mol) 和无水乙醇，置换氮气。冷却至0℃，滴加氯化亚砜 (85 g, 0.71 mol)。加毕，升温到78℃。反应6小时后，LC-MS分析显示没有原料。直接旋干，得到(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯盐酸盐。将得到的(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯盐酸用饱和碳酸氢钠溶液游离，pH = 8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(110.6 g, 产率99 %)。

第四步，(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯的化学拆分

向3 L三口烧瓶中加入(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯 (110.5 g, 0.69 mol)和四氢呋喃 (1500 mL)，加热至50℃，加入L-二苯甲酰基酒石酸（173.0 g, 0.48 mol），温度50℃搅拌1小时。过滤收集析出的固体，并用四氢呋喃洗涤，干燥后得到 L-别异亮氨酸乙酯的L-二苯甲酰基酒石酸盐，将得到的L-别异亮氨酸乙酯的L-二苯甲酰基酒石酸盐用饱和碳酸氢钠溶液游离，pH = 8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物L-别异亮氨酸乙酯(32.9 g, 产率60 %)。

第五步，L-别异亮氨酸乙酯的水解

向250 mL三口烧瓶中加入L-别异亮氨酸乙酯 (32.9 g, 0.19 mol)，用乙醇溶解，在室温下加入4 M的氢氧化钠水溶液 (100 mL)，室温搅拌过夜。次日，用3 N的盐酸调节pH = 6，过滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤，干燥后得到产物L-别异亮氨酸37.1 g，产率93%。1 H NMR (D 2 O, 300 MHz): d 3.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H),1.31-1.17 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)[1]。

L-别异亮氨酸的制备.png