丙磺舒钠的主要应用

背景及概述^[1]

众所周知，丙磺舒除了其治疗慢性痛风的作用之外，它还能显著地优化各种β‑内酰胺类抗生素的药代动力学特性。目前，已经有丙磺舒和氨苄西林组成的复方制剂在临床上使用。丙磺舒与各类β‑内酰胺类抗生素的联合应用，不仅能大幅度地减少相应抗生素的用量，从而降低抗生素不良反应的发生率，而且也能增加抗生素的治疗依从性，并且能降低耐药细菌的选择。由于丙磺舒几乎不溶于水，故与注射用青霉素类药物合用组成复方注射剂时需将丙磺舒转化为易溶于水的盐类，一般常转变为易溶于水的丙磺舒钠（钾）盐，如此才能与各类β‑内酰胺类抗生素组成复方注射剂。丙磺舒的化学名称为对‑〔（二丙氨基）磺酰基〕苯甲酸，属于有机弱酸，丙磺舒可与碳酸钠（钾）、碳酸氢钠（钾）及氢氧化钠（钾）反应，形成丙磺舒钠（钾）。对上述反应均进行试验研究。结果表明，由于丙磺舒钠（钾）易溶于水，若采用碳酸钠（钾）、碳酸氢钠（钾）合成丙磺舒钠（钾），当反应终止并经冷却放置后，产品结晶很少，只有采用浓缩近成干品时，才有较好收率，但这对工业化生产和除去杂质很不适用。由于氢氧化钠（钾）与丙磺舒均溶于乙醇（95%）或无水乙醇中，因此采用氢氧化钠（钾）合成丙磺舒钠（钾）是适用的。经试验，采用乙醇（95%）为溶剂时，尽管含水量不大，但反应终止后，形成的结晶物丙磺舒钠（钾）仍然较少，再经浓缩后结晶收率约50%，结果不甚理想。

应用^[2-3]

由于丙磺舒几乎不溶于水，故与注射用青霉素类药物合用组成复方注射剂时需将丙磺舒转化为易溶于水的盐类，一般常转变为易溶于水的丙磺舒钠。丙磺舒钠及丙磺舒钾与β-内酰胺类抗生素组成复方针剂及其用途，可以减少复方中β-内酰胺类抗生素的用量，从而有效地减少因超高剂量抗生素而导致的细菌耐药的发生和发展；也可以节省抗生素的资源，减少滥用抗生素；丙磺舒钠(钾)与β-内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素和头孢菌素类抗生素组成粉针和冻干粉针剂，是与β-内酰胺类抗生素同时静脉注射或静脉滴注。能有效的延长β-内酰胺类抗生素的半衰期(t_1/2)，增加曲线下面积(AUC)，同时还能消除丙磺舒钠(钾)的溶血性，对丙磺舒钠(钾)在人体内的安全性起到保护作用，能够安全、有效的作为一种新的复方制剂通过静脉途径进入人体内；由丙磺舒钠(钾)与β-内酰胺类抗生素组成的复方针剂，因为直接进入血液循环，人体吸收完全，能够快速达到峰值，作用迅速，疗效更加显著。如有研究制备一种注射用复方β-内酰胺类钠盐/丙磺舒钠，可有效的解决丙磺舒在水中不溶的问题，制备出适于静脉注射的复方制剂。采用的制备方法为：首先按质量份数将1～10份的丙磺舒溶于1～100份的水中制成丙磺舒混悬溶液，然后在丙磺舒混悬溶液中加入0.1～2.5mol/L的含钠离子的碱性溶液调节pH至6～11反应成盐；再用0.22或0.45μm的微孔滤膜过滤后于105～200℃灭菌30min，并无菌干燥或用0.22或0.45μm的微孔滤膜过滤后加入10～100份的无水乙醇或无水丙酮析出固体，经无菌干燥后，即得丙磺舒钠；将β-内酰胺类钠盐与得到的丙磺舒钠按10∶1～1∶10的比例配比后溶于1～100份水中即可。由于丙磺舒分子中有羧基存在，显酸性，可与碱形成盐，进而溶于水中，利用此特性制备丙磺舒钠，与β-内酰胺类钠盐的注射用原料药混合，从而制备注射用复方β-内酰胺类钠盐/丙磺舒钠。

制备^[1]

1）一种丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法，其特征在于工艺步骤如下：1、将附有搅拌，回流冷凝装置及滴液漏斗的2000ml三口瓶置于水浴中，加入丙磺舒1‑100g与溶解丙磺舒的无水乙醇5‑500ml，开启搅拌，水浴升温至75‑80℃，保持此温度至丙磺舒完全溶解后，再滴加已预先在70℃条件下将0.14‑14g氢氧化钠或0.1965‑19.65g氢氧化钾与35‑350ml无水乙醇溶解的混合溶液，滴速约每分钟5ml，滴毕继续反应15分钟，稍降温至50‑60℃，将回流冷凝管改为蒸馏冷凝管，水浴升温至90‑95℃，进行浓缩，浓缩至原体积1/5，趁热倾出反应物，冷处静置4小时以上，抽滤，即得丙磺舒钠或丙磺舒钾8.5‑85g粗品；

2、）将附有搅拌，回流冷凝装置的2000ml三口瓶置于水浴中，加入1‑100g丙磺舒钠或丙磺舒钾、9‑900ml无水乙醇，开启搅拌，水浴升温至80‑85℃，待丙磺舒钠或丙磺舒钾完全溶解后，稍降温至70℃，加入0.015‑1.5g活性炭，再升温水浴至80‑85℃，继续搅拌15分钟，趁热抽滤，滤液置冷处放置2小时，抽滤，滤液蒸干、沉淀供精制用，结晶用少许冷无水乙醇洗净，抽干，结晶在80℃下干燥，得约6.5‑65g丙磺舒钠或钾精品。

主要参考资料

[1] CN201210381620.5丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法

[2] CN200510042738.5注射用复方β-内酰胺类钠盐/丙磺舒钠的制备方法

[3] CN200610059018.4丙磺舒钠、钾与β-内酰胺类抗生素组成复方针剂及其用途