对羟基苯甘氨酸的合成方法研究

发布日期:2026/10/9 8:00:59

介绍

对羟基苯甘氨酸（D-HPG）是制备多种抗生素，包括青霉素和头孢菌素的关键中间产物。此外，它还被用于合成具有抗菌和抗病毒功能的药物，以及制造人造甜味剂的关键环节。

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图一对羟基苯甘氨酸

合成方法研究

以对羟基苯甲醛为原料

Strecker法是早期合成对羟基苯甘氨酸的方法,以对羟基苯甲醛为原料,逐步与氰化钠、氨气反应生成对羟基-α-氨基苯乙腈,在酸性条件下水解生成对羟基苯甘氨酸。此生产工艺比较成熟,收率为70%,反应时间短。但原料对羟基苯甲醛价格昂贵,氰化钠是剧毒化学品,环保污染问题大，因此该工艺已被淘汰。

以对甲氧基苯甲醛为原料

以对甲氧基苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠为原料,经环化、加压碱性水解、脱甲基三步反应得到对羟基苯甘氨酸。该法是较为传统的合成方法,但存在反应步骤长、收率低、氰化钠剧毒、反应条件苛刻等缺点。

以乙醛酸和苯酚为原料

该法以乙醛酸和苯酚为原料,在酸性条件下反应生成对羟基扁桃酸,再经氨解得到对羟基苯甘氨酸。针对反应时间长的问题,对工艺进行优化。将反应置于高压釜中,在135℃条件下进行,可将氨解时间缩短至4 h,收率达91%。高压反应设备成本较高，采用苯二甲酰亚胺和氨水替代铵盐，与对羟基扁桃酸反应,并在体系中加入相转移催化剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，实现一锅法合成。在催化剂的作用下,反应时间缩短至8 h，收率提高至83.5%以上，产物纯度达到99%以上。

乙醛酸-尿素-苯酚法

该法又称为尿素法,乙醛酸、尿素、苯酚三者经缩合反应生成二酮,随后在碱性条件下加压水解得到对羟基苯甘氨酸。该方法合成条件温和、原料便宜易得、产品纯度高,是20世纪90年代国内外生产商普遍采用的合成路线。在缩合反应步骤中加入少量甲醇后,明显缩短了反应时间,并且提高了反应收率。

乙醛酸-铵盐-苯酚一锅法

为了缩短反应步骤，将尿素换成铵盐，该工艺路线原料廉价易得,反应步骤少,是普遍采用的合成路线；但是存在反应时间长(24 h)、收率低(53.9%)等问题。通过在反应过程中加入适当催化剂的策略，对反应路线进行优化，优化后反应时间缩短为12 h，收率提高了约7%。用氨水作为氨化剂，滴加完毕后降温至30℃左右过滤，苯酚原料减少一半，反应总时间11 h，纯度达到98.5%，但产率仅54%左右。

酶法合成

酶法合成对羟基苯甘氨酸主要有三种方法:单酶法、双酶法和一菌多酶法。单酶法是使用 Hase酶水解 DL-对羟基苯海因(DL- HPH),后续需化学法脱保护得到 D- HPG,工艺复杂。双酶法是引入Case酶实现全酶催化,避免了化学步骤,但两酶活性难匹配。一菌多酶法是将两酶在同一菌株中共表达。由L-芳香族氨基酸转氨酶将底物 L-对羟基苯甘氨酸转化为中间体对羟基苯乙醛酸(HPGA)；再由内消旋-二氨基庚二酸脱氢酶将 HPGA通过还原胺化反应转化为目标产物 D-对羟基苯甘氨酸。最后偶联葡萄糖脱氢酶以实现辅酶 NADPH的循环利用。

直接合成光学纯异构体

通过布朗斯特酸(TFA)促进多种酚与手性环状乙醛酸亚胺的 Friedel- Crafts反应,随后在Pd(OH)₂/C和H₂条件下脱保护，合成了光学活性的α-芳基甘氨酸衍生物。以苯酚作为原料，与手性辅助试剂(5S,6R)-5,6-二苯基-5,6-二氢-[1,4]噁嗪-2-酮((-)-2c)在二氯甲烷溶剂中反应，加入TFA作为布朗斯特酸催化剂，反应3 h，通过快速柱分离获得对位加成产物(3S,5S,6R)-3-(4-羟基苯基)-5,6-二苯基吗啉-2-酮，将此产物溶于甲醇/水混合溶剂中，在常温常压下，使用 Pearlman催化剂,并加入对应量的 TFA，氢解5 h，最终以80%的产率获得光学纯的对羟基苯甘氨酸[1]。

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