5-氯-6-氟吲哚的制备方法

背景及概述^[1]

5-氯-6-氟吲哚可用作医药合成中间体。

制备^[1]

方法1：5-氯-6-氟吲哚的制备分为以下几步：

1）1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠：将14.0g6-氟-1H-吲哚-2-磺酸酯和87ml乙酸酐的混合物在70℃下搅拌20分钟。加入35ml另外的乙酸酐并将温度保持在70℃15分钟。加入另外的46ml乙酸酐并将温度升至110℃。1小时后，将温度降至90℃再保持90分钟。冷却至室温后，加入180ml二乙醚。过滤沉淀物并减压干燥，得到标题化合物。产量12.5g（76％），无色固体。

2）5-氯-6-氟-1H-吲哚：向12.4g1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠在30ml乙腈中的悬浮液中加入7.1gN-氯琥珀酰亚胺。将混合物在室温下搅拌2小时并加热至110℃。加入450毫升氢氧化钠水溶液（1M）。将溶液在110℃下搅拌1小时并冷却至0℃。分离有机层并除去溶剂。用柱色谱（庚烷/甲基叔丁基醚）纯化残余物后，得到标题化合物。产量7.82g（39％）。

方法2：：5-氯-6-氟吲哚的制备分为以下几步：

1）6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠：向23.4g亚硫酸氢钠在80ml水中的溶液中滴加13.5g6-氟吲哚在乙醇中的溶液。将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物并用冷水，冷甲醇和乙醚洗涤。得到7.0g（29％）标题化合物，为无色固体。6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠，产量7.0g，29％

2）1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠：将14.0g6-氟-1H-吲哚-2-磺酸酯和87ml乙酸酐的混合物在70℃下搅拌20分钟。加入35ml另外的乙酸酐并将温度保持在70℃15分钟。加入另外的46ml乙酸酐并将温度升至110℃。1小时后，将温度降至90℃再保持90分钟。冷却至室温后，加入180ml二乙醚。过滤沉淀物并减压干燥。得到12.5g（76％）标题化合物1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠，产量12.5g，76％，为无色固体。

3）5-氯-6-氟吲哚：向12.4g1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠在30ml乙腈中的悬浮液中加入7.1gN-氯代琥珀酰亚胺。将混合物在室温下搅拌2小时并加热至110℃。加入450毫升氢氧化钠水溶液（1M）。将溶液在110℃下搅拌1小时并冷却至0℃。分离有机层并除去溶剂。通过柱色谱（庚烷/甲基叔丁基醚）纯化残余物后，得到7.82g（39％）标题化合物5-氯-6-氟吲哚，产量7.82g，39％。

主要参考资料

[1](WO2009024190)INDOLOPYRIDINESASINHIBITORSOFTHEKINESINSPINDLEPROTEIN(EG5)

[2](WO2009024613)TETRACYCLICINDOLOPYRIDINESASEG5INHIBITORS