(+-)-双氮奋兴的制备方法

背景及概述^[1]

(+-)-双氮奋兴是一种杂环化合物，其可用于治疗各种神经和精神病症。

结构

制备方法^[1]

(+-)-双氮奋兴的制备如下：

步骤A：向3-甲氧基苯甲醛(180g，1.32mol)在甲醇(1L)中的溶液加入40％甲胺水溶液(113mL，1.31mol)，然后在0℃下搅拌1小时。在0℃分批加入硼氢化钠(75g，1.98mol)，将反应混合物搅拌1小时。将溶液浓缩至更小的体积，然后用水稀释(200mL)，将所得溶液用二氯甲烷萃取(3×500mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到为澄清油状物的粗制N-甲基苄基胺(220g，定量)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ.7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.45(s，3H)，2.07(宽单峰，1H)。

步骤B：向来自步骤A的上述胺(6.2g，41.00mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入3，4-二氯溴苯乙酮(10.0g，37.3mmol)，将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加入三乙胺(5.20mL，37.31mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(100mL)，然后用另外的二氯甲烷萃取(3×75mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到为浅黄色油状物的1-(3，4-二氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酮(15.08g)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0；2.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)，2.33(s，3H)。

步骤C：在0℃、向来自步骤B的酮(～37mmol)在甲醇(150mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(2.11g，55.79mmol)。首先将反应混合物搅拌2小时，然后用水稀释(100mL)，用二氯甲烷萃取(3×300mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩至干，得到为黄色油状物的粗制醇(14.14g)，其不需进一步纯化而用于下一步骤：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，6.90-6.81(m，3H)，4.70-4.65(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.54-2.49(m，2H)，2.32(s，3H)。

步骤D：向来自步骤C的醇(～37mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入浓硫酸(12mL，235mol)，将混合物在0℃搅拌28小时。通过加入6NNaOH溶液淬灭反应直至pH～9。水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机萃取液用盐水洗涤(3×)，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(1∶1∶1：至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以提供4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g，3步收率为59％)，为浅黄色油状物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.5；3.0hz，1H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，2.92(dd，J＝11.5；5.5Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5；7.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。还分离出不希望的5-甲氧基异构体(1.20g，3步收率为10％)。

步骤E：来自上述步骤D的外消旋体4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g)通过制备型手性HPLC(CHIRALPAKAD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)拆分，得到为无色油状物的(+)-对映体([α]25D+31.9°(c0.49，甲醇))(+-)-双氮奋兴(3.68g)。

主要参考资料

[1] (CN102458123) 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途