3-溴-4-醛基苯甲酸的制备

背景及概述^[1][2]

3-溴-4-醛基苯甲酸是一种白色固体，是比较重要的医药中间体。文献报道的合成方法是从2,5-二甲基溴苯为原料通过NBS对两个甲基进行四溴代，水解成2-溴对苯二甲醛，歧化反应生成3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸，氧化后得到目标产品3-溴-4-醛基苯甲酸。该合成方法需要四溴取代，需要进行光反应，整个反应需要特别装置，而且反应时间长，难纯化；并且在反应过程中的用到了重氮甲烷，该物质毒性很大，易爆，在实验室中需要现场制备，存在着很大的安全隐患。

3-溴-4-醛基苯甲酸

制备^[2]

3L的三口烧瓶中加入3-溴4-甲基苯甲酸250g和475gNBS，加入2.5L四氯化碳11g过氧化苯甲酰，升温80度回流反应2天，冷却至室温，过滤，虑饼用2L四氯化碳分三次洗涤，合并滤液旋干得3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸粗品约220g，直接投下步反应。

3L的三口烧瓶中加入上述制备的3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸粗品220g，加入1.5L乙醇溶解，升温50度，滴加200g硝酸银的300ml水溶液，加完后保温55度反应1小时，冷却至室温，过滤，虑饼用1L乙醇分三次洗涤，合并滤液旋干得粗品约130g，粗品用500mL石油醚打浆处理，过滤约得110g产品3-溴-4-醛基苯甲酸，直接下一步。

2L的三口烧瓶中加入上述制备的3-溴-4-醛基苯甲酸粗品110g，加入1.2LDMF溶解，加入80g碳酸钾和200ml碘甲烷，室温反应2小时，反应液倒入2L水中，乙酸乙酯萃取，500ml×3，合并有机相，饱和盐水洗涤500ml×3，干燥，旋干得粗品棕色油状物约160g（含DMF）3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯，粗品直接下一步。

2L的三口烧瓶中加入上述制备的3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯粗品160g，加入1.3L甲醇溶解，加入冰浴冷却至0度，控制温度小于5度，分批加入约20g硼氢化钠，加完后缓慢升至20度反应1小时，缓慢加入100ml水，减压旋去甲醇，再加入1L水，乙酸乙酯萃取，500ml×3，合并有机相，饱和盐水洗涤500ml×1，干燥，旋干得粗品棕色油状物约120g（含DMF），粗品经柱纯化后得到约3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸84g，之后进一步氧化羟基，得到最终产物3-溴-4-醛基苯甲酸。

主要参考资料

[1] 林木荣, & 廖联安. (1999). 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的合成. 厦门大学学报（自然版）(s1), 388-388.

[2] 禹艳坤, 王超, 刘爱霞, & 冀亚飞. (2011). 尼洛替尼的合成研究. 化学试剂, 33(3), 266-268.

[3] 王西, 刘文兵, & 徐代旺.. 一种3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成方法.