2-(氨基甲基)吗啉的应用

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1][2]

2-(氨基甲基)吗啉是合成枸橼酸莫沙必利的起始原料。枸橼酸莫沙必利，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4 (5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的 5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道的运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。

应用^[1]

一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法，以2-氨甲基吗啉作为原料，先与5-氯- 4-氨基-2-乙氧基苯甲酸经缩合反应得到中间体(C)，并利用醋酐对中间体(C)苯环上的氨基进行保护得到中间体(D)，中间体(D)再在无机碱存在下与对氟氯苄经烷基化反应制得中间体(E)，中间体(E)在柠檬酸水溶液中水解氨基保护基同时与柠檬酸成盐得到枸橼酸莫沙必利粗品，最后枸橼酸莫沙必利粗品经乙醇精制得到枸橼酸莫沙必利纯品。

具体合成路线如下：

本发明的有益效果是：

(1)本发明使用价廉易得的2-氨甲基吗啉直接引入吗啉基团，无需使用环氧氯丙烷及浓硫酸等大量的过渡介质，显著减少了三废的产生量，并提高了设备利用率，达到了绿色环保生产的目的；

(2)用醋酐保护中间体(C)苯环上的氨基，得到中间体(D)与对氟氯苄反应，收率显著提高，可达90％以上；现行技术中中间体A的合成总收率只能达到 30％，因此本发明采用中间体(C)先引进吗啉基团，在氨基被保护的状态下，再引入氟苄基，大幅降低了制造莫沙必利的成本，最后中间体(E)在脱氨基保护基的同时与柠檬酸一步成盐，大大简化操作。