1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐可用作医药合成中间体，如制备富马酸喹硫平。富马酸喹硫平为非典型性抗精神病药物，可阻断脑内多巴胺、5-羟色胺等多种神经质受体。富马酸喹硫平最早由美国专利报道了其制备方法和抗精神病类疾病活性，随后FDA批准富马酸喹硫平在美国上市，用于治疗精神分裂症和抑郁症；因其疗效明显且副作用较小，引起了诸多药企和研发机构的光注。有研究报道是是11-氯-二苯骈[b，f][(1，4)硫氮杂卓和1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐反应获得喹硫平的方法。但这些工艺中使用的都是1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，此原料均由高温减压蒸馏提纯的，高温纯化过程中会产品未知的哌嗪类微小杂质，会在进一步的反应中带入最终的喹硫平成品中，会导致该批次的喹硫平成品对病患者产品比较大的毒副作用，因为喹硫平的药理作用和毒副作用与哌嗪类杂质的含量高低有很大的关系。而且高温减压蒸馏的能耗高，对反应设备的要求高，因而造成生产成本高。

制备^[1]

1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐的制备如下：

将100克(1.2mol)无水哌嗪和240克(1.5mol)哌嗪二盐酸盐加热到120摄氏度，滴加150克(1.2mol)2-(2-氯乙氧基)乙醇，加完后继续加热搅拌，升温至136-140摄氏度，保持1小时，TLC显示反应完全后停止加热。当温度降至80摄氏度时，加入95％乙醇500毫升，在冰箱中冷却过夜，次日过滤回收哌嗪二盐酸盐，滤饼用少量乙醇充分洗涤，合并滤液，加30％氢氧化钠溶液200克碱化，过滤掉不溶解的无机盐；浓缩去掉溶剂后，用乙酸乙酯提取残留物，通入干燥的氯化氢气体，过滤干燥后得到白色固体1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐；该固体含量已经在98％以上。经90％乙醇水溶液重结晶一次，可得到白色晶体1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐207克，收率70％，含量可达99.5％以上。

应用^[1]

1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐可用作医药合成中间体，如制备富马酸喹硫平。

在装有搅拌器、冷凝管、温度计的圆底反应瓶中加入100克(0.40mol)11-氯-二苯骈[b，f][(1，4)硫氮杂卓和1L甲苯中，室温下搅拌下加入90克(0.36mol)1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐、127克(1.2mol)无水碳酸钠和6克(0.04mol)碘化钠，将反应混合物加热回流12小时，至起始原料只剩1％以下。冷却反应体系到室温，与2L1N盐酸混合，得到pH1-2的溶液，分离得到水层，加入1L甲苯，加入碳酸钠调至中性，分液，水层用1L甲苯萃取两次；合并有机相，水洗干燥，浓缩得到油状物108克，HPLC含量99.2％。将上述油状物溶解在300mL异丙醇中，加入25克(0.21mol)富马酸，加热回流1小时全部溶解后，冷却静置，抽滤干燥后得到富马酸喹硫平115克，含量99.5％，单一杂质小于0.1％；总收率74％。