托利咪酮的制备

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1][2]

托利咪酮可以作为母核制备一系列具有生物活性的物质。

制备^[1]

托利咪酮的制备分为以下几步：

步骤A：装入配有压力滴液漏斗的3升3颈烧瓶中。向O-头搅拌器和具有溶剂引出的冷凝器中加入99.1g（1.5mol）85％KOH粒料。将干燥烧瓶加热并向搅拌的热KOH颗粒中加入170.0g（1.5mol）间甲酚。将烧瓶保持在内容物为90-100℃的温度下，以使酚盐阴离子不沉淀。得到熔融的钾-间苯二甲酸盐和水的澄清溶液。向搅拌的熔融溶液中加入375g氯乙醛二乙基缩醛（沸点152-6°），加入速度使混合物保持在90-100℃。将混合物（两相）快速搅拌并加热，通过冷凝器上的取出除去缩醛和水的共沸物。

继续蒸馏直至蒸馏蒸气达到140-150℃。在冷却时，共沸物分离成水层和缩醛层，并且缩醛可以再加入反应混合物中。剧烈搅拌混合物并加热6小时（或过夜），在此期间分离出固体氯化钾。将粗制冷却的混合物倒入搅拌的冰水和乙醚溶液中。分离各层，水层用另外两份乙醚洗涤。

将合并的醚溶液用冷的2NNaOH溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，用活性炭处理，并在蒸汽浴上浓缩，得到重424g的移动琥珀色油。通过在大气压下蒸馏除去残留的痕量醚，然后在吸水器压力（20mm）下通过蒸馏除去过量的氯乙醛二乙基缩醛。在高真空下在0.2-0.3mmHg，90-95℃下最终蒸馏，得到291.7g间甲基苯氧基乙醛二乙基缩醛，为透明无色油状物。

步骤B.：向2升圆底烧瓶中的131.6g（1.8mol）无水DMF中缓慢加入276.0g（1.8mol）磷酰氯。在添加过程中，温度保持在25℃。用外部冰浴冷却。加入150毫升CHCl3后，将溶液加热回流，加入134.6克（0.6摩尔）间甲基苯氧基乙醛缩二乙醇，继续回流2小时。冷却反应溶液并倒入大量冰中，用氢氧化钠颗粒将pH调节至10-11。

15分钟后在20℃，600毫升搅拌。加入40％二甲胺水溶液，将充分搅拌的混合物在蒸汽浴上温和加热1小时。冷却后，分层，水层用氯仿洗涤。合并的氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩成琥珀色油状物，其很快固化。用异丙醚研磨固体并过滤，得到99g棕褐色结晶2-（间甲基苯氧基）-3-二甲基氨基丙烯醛。

步骤C：向乙酸钠溶液中加入0.14mol（由3.22g钠粒料制备）和28.7g（0.14mol）2-（间甲基苯氧基）-3-二甲基氨基丙烯醛在90ml中的溶液。向干燥的二甲基亚砜中加入42.0g（0.7mol）尿素，将混合物在25℃下搅拌5小时。200毫升。加入水，将溶液在蒸汽浴上加热1小时。冷却后，固体结晶，过滤收集，用少量水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，然后用乙醚洗涤，空气和烘箱干燥后得到17.8g白色结晶钠盐。将固体溶于300ml水和100ml甲醇的沸腾溶液中。用6N盐酸酸化至pH3，然后冷却，使固体沉淀。过滤，空气和烘箱干燥，得到14.3g5-（间甲基苯氧基）-2（1H）嘧啶酮（托利咪酮），为白色结晶固体，m.p158-9°。