2-氟吡啶-5-甲酰氯的应用

背景及概述

2-氟吡啶-5-甲酰氯是一种有机中间体，可由2-氟吡啶-5-甲酸制备而来，可用于各种酰化反应。

应用^[1]

2-氟吡啶-5-甲酰氯可用于制备2-（6-氟吡啶-3-基）-4,5-二氢哒唑。

在0℃下，向搅拌的2-氟-5-吡啶羧酸（500mg，3.54mmol）的干燥二氯甲烷（17mL）溶液中，加入草酰氯（1.35g，10.6mmol）和DMF（少量）。使反应温热至室温并搅拌3小时，在真空中除去溶剂。然后将粗残余物溶于无水二氯甲烷中（17mL），并使用冰浴冷却至0℃。然后加入三乙胺（1.07g，10.6mmol），然后通过注射器加入乙醇胺（260mg，4.25mmol）。使反应温热至室温并搅拌过夜。然后将反应干燥加载到硅胶上并纯化，用硅胶快速柱色谱法，用二氯甲烷和甲醇洗脱（0-5％）（甲醇），得到酰胺产物（287mg，1.56mmol）。无需进一步纯化或

表征，酰胺被继续产生恶唑啉。根据通用方法B，使用p-TsCl（506mg，2.65mmol），NEt₃（300mg，2.96mmol），DMAP（38mg，0.31mmol）和二氯甲烷（2.6mL）混合搅拌，然后按照通用方法B（ii），使用K₂CO₃（647mg，4.68mmol）和MeCN（3.1mL），得到无色固体恶唑啉产物（191mg，32％，两步）。M.p.：72-73℃; FTIR：vmax / cm^-13052（w），2967（w），1653（m），1594（m），1383（s），1079（s），935（s），853（m），834（m）; ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ8.76（1H，d，J = 2.5Hz，CHar），8.32（1H，ddd，J = 8.5,7.0，2.5 Hz，CHar），6.97（1H，dd，J = 8.5,2.5 Hz，CHar），4.46（2H，t，J = 9.5 Hz，CH2），4.07（2H，t，J = 9.5 Hz，CH-）; ¹⁹F NMR（376.5MHz，CDCl₃）：δ-63.7; ¹³C NMR（100.6MHz，CDCl3）：δ165.1（d，J = 244.0Hz），161.2，148.3（d，J = 16.0Hz），141.2（d，J = 9.0Hz），122.3,109.6（d，J = 37.5Hz），68.1,55.1; HRMS：m / z [MH] + C8H8FN2O计算。 167.0615，发现167.0615。

通用程序A：向干燥的圆底烧瓶中加入吡啶酯（1.0当量），在搅拌下加热至55℃。 达到所需温度后，乙醇胺（1.5当量）通过注射器缓慢加入，将反应物搅拌3小时，然后冷却至室温，并再搅拌18小时。 然后通过快速柱纯化粗反应混合物在硅胶上进行色谱法，用二氯甲烷和甲醇（1％MeOH至20％MeOH）洗脱或乙酸乙酯（100％），得到酰胺产物。

通用方法B：向干燥的圆底烧瓶中加入酰胺（1.0当量）并干燥二氯甲烷（0.6M）。 在搅拌下加入NEt₃（1.9当量），然后加入DMAP（0.2当量）。和p-TsCl（1.7 eq。）。将反应混合物在室温下搅拌过夜用二氯甲烷和水稀释。 然后将混合物转移至分离漏斗和分区的图层。 用二氯甲烷进一步萃取水层。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，得到溶剂真空除去。然后将粗残余物进行环化条件B（i）或B（ii）至净化后提供恶唑啉产品。

NaOH和MeOH环化B（i）：将粗残余物溶于MeOH（0.5M）和NaOH（3.0当量）中，一次性加入料。将反应混合物在室温下搅拌2-3小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中水，并转移到分液漏斗。将各层分层并将水层分层用二氯甲烷和乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层是用无水MgSO₄干燥，过滤并真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱色谱纯化，用石油醚（40/60）和乙酸洗脱乙酸乙酯（0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯）洗脱，得到恶唑啉产物。

K₂CO₃和MeCN环化B（ii）：将粗残余物溶于MeCN（0.5M）和K₂CO₃（3.0 eq），一次性加入。将反应混合物在85℃下搅拌5小时，然后冷却室温并真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷和水，并转移到分液漏斗中。分层并分层用二氯甲烷和乙酸乙酯进一步萃取水层。合并将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用石油醚洗脱（40/60）和乙酸乙酯（0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯），得到恶唑啉产物。

主要参考资料

[1] Maiden T M M , Swanson S , Procopiou P A , et al. Synthesis of Functionalized Pyridines via a RegioselectiveOxazoline Promoted C–H Amidation Reaction[J]. Organic Letters, 2016, 18(14):3434-3437.