人工牛黄的制备方法和效果

背景及概述^[1]

人工牛黄是我国传统名贵动物药材牛黄的代用品，具有清热解毒，化痰定惊之功效，用于痰热谵狂，神昏不语，小儿急热惊风，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮。牛黄是牛科动物牛的干燥胆结石，生于牛的胆囊或胆管，广泛用于中医临床，是100多种中成药的重要配方组成之一。由于其资源紧缺，大量依赖进口，价格十分昂贵，长期以来产量无法满足临床需要，人工牛黄作为牛黄原料的部分代用品，缓解了牛黄长期紧缺的问题，保证了临床用药的急需。我国中医药工作者于20世纪50年代中期开始了人工牛黄的科研工作，1972年卫生部批准人工牛黄作为牛黄原料的部分代用品。1989年，卫生部修订了人工牛黄质量标准，增加了胆红素、总胆酸的含量测定及检测方法。随着科学技术水平的不断提高和对牛黄成分研究分析工作的进一步深人，1995年又重新修订了人工牛黄的质量标准，对人工牛黄生产厂家进行清理整顿，有效调节了原先的盲目发展、重复生产、市场混乱、压价竞销等带来的一系列副作用。1998年3月3日卫生部颁布了人工牛黄的正式标准，收载于原卫生部新药转正标准第十七册。《中国药典》自2005年版起收载了人工牛黄质量标准，人工牛黄已成为我国重要的中成药原料之一。

来源^[2]

本品由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。

效果^[1]

甘、凉。归心、肝经。清热解毒，化痰定惊。用于痰热谵狂，神昏不语，小儿急惊风，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮。用量：一次0.15～0.35g，多作配方用。外用适量敷患处。

1）对中枢神经系统的影响。人工牛黄对发热大鼠有一定程度的解热作用；能抑制小鼠的自发活动，并能加强水合氯醛对中枢神经系统的抑制作用；对咖啡因和戊四氮所致的小鼠惊厥具有一定的抑制效能。人工牛黄还能延长惊厥发作的潜伏期，减少发作次数，保护脑细胞，减轻神经元的损伤和丢失。

2）对心血管系统的影响。人工牛黄静脉注射时能降低麻醉猫和大鼠的血压，增加载体和离体蟾蜍正常心脏及戊巴比妥钠、普萘洛尔或低钙所致心衰模型心脏的收缩力，对心衰模型心脏的正性肌力作用最明显；能减慢离体蟾蜍心脏的心率。

3）对呼吸系统的影响。通过小鼠酚红法实验证明，人工牛黄具有明显的祛痰作用；对Ach引起的离体豚鼠气管平滑肌痉挛有明显解痉作用。给豚鼠腹腔注射人工牛黄，结果表明人工牛黄能明显对抗组胺引起的支气管痉挛。

4）抗炎作用。人工牛黄有显著的抗炎作用，对大白鼠蛋清性足跖肿胀，5-羟色胺、组胺、前列腺素E1所致的大白鼠炎性渗出以及棉球肉芽肿均有明显的抑制作用。应用人工牛黄后可以减轻脂多糖引起的大鼠急性肺损伤肺内的中性粒细胞浸润，清除羟自由基、抑制脂质过氧化，并增强肺部清除氧自由基的能力，从而减轻脂多糖造成的病理损伤，对急性肺损伤起到保护作用。

5）抗肿瘤作用。人工牛黄对肉瘤37、肉瘤180具有抑制作用；对腹水癌细胞分裂有一定的抑制功能，但不能完全抑制癌的生长或杀死癌细胞。治疗剂量的人工牛黄对红细胞数不发生明显的影响；作为化疗的后继用药，尚可纠正因环磷酰胺形成的贫血。新的研究发现人工牛黄还具有抑制小鼠乳腺癌肺部转移的作用，与临床常用化疗药物环磷酰胺合用还具有明显改善小鼠的生存状态，减少肺部转移灶数目，抑制转移瘤体积的协同作用。

药材性状^[2]

多数呈粉末状，也有制成不规则球形或方形的，断面层纹不显著，浅棕黄色或金黄色。质轻松。水溶液能使指甲染成黄色。气微清香而略腥，味微甜而苦，入口后无清凉感。

显微特征^[2]

取本品少许，用水合氯醛试液装片，不加热，置显微镜下观察：为微晶纤维与淀粉粒混杂的团块，微晶纤维多成束或成团，淀粉粒多为单粒，类圆形或多边形，直径8～21μm。具偏光性。

人工牛黄处方组成变化^[1]

人工牛黄于1955年由牛胆汁提制而成。1956年，中华人民共和国卫生部最先批准中津药厂生产，主要由胆红素、牛胆汁乙醇提取物和胆固醇组成。1972年，中华人民共和国卫生部颁布人工牛黄质量标准，统一了人工牛黄的配方，由胆红素0.7%、胆酸12.5％、胆固醇2%等组成。1995年修订的人工牛黄质量标准新配方增加了贝斯素、硫酸锌，除去了硫酸镁、硫酸亚铁，以葡萄糖酸钙取代磷酸氢钙，某些组分在用量上也有所差异。1998年颁布的人工牛黄质量标准规定其处方由贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成。在《中国药典》2005年版中，将贝斯素按照实际组成明确为牛胆粉和牛磺酸两味，其组成比例为牛胆粉70%、牛磺酸30%。在《中国药典》2015年版中，收载人工牛黄由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。据调研，由于历史原因不同厂家的配方比例略有差异。

制备^[3]

一种人工牛黄的生产方法，具体方法步骤如下：

（1）以人工牛黄粉作为原料，首先将人工牛黄粉溶于水中，制成10％(w/w)浓度的悬浮液；

（2）将含有人工牛黄粉的悬浮液在温度55℃，自然pH值下自溶2小时，然后放入一能够密封的设备中，从设备的底部向内吹入高压蒸汽，利用高压蒸汽对料液进行翻动，保持42分钟，得到料液待用；

在蒸汽搅拌的同时采用抽真空设备对设备内部进行抽真空，将蒸汽搅拌过程产生的气泡抽出；

（3）将料液送入球磨机，以玛瑙球为磨球，连续研磨2小时，收集滤液，加热到70℃，保温2小时，能够保证产品质量稳定，收率高，之后进行超微过滤，经高压均质机均质，均质压力为20MPa，经200目筛过滤，收集滤液待用；

（4）将滤液投入反应釜，在反应釜中连续搅拌12分钟，搅拌速度控制在250转/分钟；上述搅拌分为6个阶段完成：

第1阶段：反应釜设定压力为135mbar，温度为55℃，搅拌时间2分钟；

第2阶段：反应釜设定压力为115mbar，温度为52℃，搅拌时间2分钟；

第3阶段：反应釜设定压力为100mbar，温度为49℃，搅拌时间2分钟；

第4阶段：反应釜设定压力为95mbar，温度为48℃，搅拌时间2分钟；

第5阶段：反应釜设定压力为90mbar，温度为47℃，搅拌时间2分钟；

第6阶段：反应釜设定压力为80mbar，温度为46℃，搅拌时间2分钟；

该搅拌方式能够使料液中的牛黄粉料分布均匀，药效得到的释放，分散更均匀细腻，便于人体消化吸收。

（5）将搅拌后的滤液进行喷雾干燥，将干燥物粉碎成细末，按规格包装得到成品。

主要参考资料

[1] 我国人工牛黄的应用研究进展

[2] 名贵中药显微图鉴

[3] CN201710781718.2人工牛黄的生产方法