N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯的合成与应用

达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate)是一种新型的直接凝血酶抑制剂，此药品是由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，而3‑[(3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基)(吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯（化合物II）是合成达比加群酯的一个关键中间体，而N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯（化合物I）是合成化合物II的关键原料。

合成方法

氮气保护下，‑78℃下将0.21mol（2.5mol/L己烷溶液）正丁基锂加入200ml四氢呋喃中，搅拌15min后升温至室温，加入0.1mol（10.9g）2‑甲氧基吡啶，继续加入0.16mol的3‑氨基丙酸乙酯，逐渐加热至60℃，60℃下加热反应30min，反应结束后，缓慢加入无水丙醇淬灭反应，然后蒸发溶剂，加入100ml水与100ml二氯甲烷溶解，溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到18.8g化合物N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，收率96.9%，纯度98.5%[1]。

合成应用

在氮气保护的条件下，将上一步所得0.1mol（19.4g）N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯加入到250mL有机溶剂二氯甲烷中，加入0.3mol碱催化剂三乙胺，加入0.1mol化合物3‑硝基‑4‑甲胺基‑苯甲酰氯，加入无水硫酸钠0.2mol，搅拌回流反应4～6h，待反应完成后，趁热过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤2～3次，向滤液中缓慢加入100ml蒸馏水，加入稀盐酸中和至中性，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩，产物继续用60ml甲苯重结晶，得到32.8g化合物3‑[(3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基)(吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯，收率96.1%，纯度98.6%[1]。

参考文献

[1] 江苏阿尔法药业股份有限公司. 一种优化的达比加群酯关键中间体合成工艺:CN202311563077.5[P]. 2024-02-06.