5-氯甲基嘧啶的制备方法

背景及概述^[1]

5-氯甲基嘧啶是一种有机化学中间体，可由5-溴嘧啶经三步反应制备得到。

制备方法^[1]

步骤1.嘧啶-5-甲醛

将5-溴嘧啶（2g，12,58mmol，1.00当量）的THF（20mL）溶液置于50mL三颈圆底烧瓶中，吹扫并用惰性氮气氛保护。 -78°C下滴加丁基锂（1.1 mL）。将反应混合物在-78℃下搅拌另外2小时。然后加入甲酸乙酯（5.2mL）并将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。将所得混合物温热至0℃并用50mL盐水洗涤。有机层用无水碳酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/石油醚（1：1）洗脱，得到粗嘧啶-5-甲醛。黄油，收率11g。 TLC：乙酸乙酯/石油醚（1/1），Rf = 0.2。

步骤2.嘧啶-5-基甲醇

将嘧啶-5-甲醛（2g，18.50mmol，1.00当量）和硼氢化钠（2g）在甲醇（100mL）中的混合物在0-10℃下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇（50：1）洗脱，形成嘧啶-5-基甲醇（市售，CAS 25193-95-7）。淡黄色固体，收率1.2g，59％。 LC / MS（方法N ESI）：RT = 0.74min，m / z = 1110 [M + H] ⁺。

步骤3. 5-（氯甲基）嘧啶

在搅拌下向嘧啶-5-基甲醇（1.1g，10mmol，1.00当量）的二氯甲烷（30mL）溶液中滴加亚硫酰氯（2mL）。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到粗5-（氯甲基）嘧啶。黄油，收率1.1g。 TLC：乙酸乙酯/石油醚（1：1），Rf = 0.4。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2013127267, 06 Sep 2013