赖氨酸酮基布洛芬的作用

背景及概述^[1-2]

酮基布洛芬为苯丙酸结构的消炎、镇痛新药，其特点为高疗效、低毒性，国内外临床均已广泛使用。由于本品为有机弱酸性化合物，水溶性极差，故国内仅有胶囊剂、片剂等口服剂型，而无水溶液的注射剂剂型。本品为微黄色结占,易溶于水，水溶液近中性。酮基布洛芬(Ketoprofen，KPF)，简称酮洛芬，又名优洛芬。化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸。

酮洛芬首先由法国Rhone-Poulenc公司开发，并于1973年首次在法国上市，是一种优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。酮洛芬自1972年在法国和英国上市以来，已经有40多年的历史，1986年被美国FDA批准为镇痛类处方药，并于1995年被批准为非处方药，目前生产酮基布洛芬的国家有法国、英国、意大利、德国、日本、美国、西班牙、印度和中国等，现已收载于多个发达国家的药典之中。

稳定性^[1]

1.热稳定性试验：将酮基布洛芬赖氨酸盐配制成25mg/ml的水溶液，分装于5ml安版电封口后，置CS一501型超级恒温器中，于95亡实验条件下加热恒温。不同时间取样，于波长255nm处用紫外分光光度计(日本UV一240)测得其吸收值，结果表明加热恒温24h，吸收值无改变。

2.pH稳定性试验：取25mg/m!的酮基布洛芬赖氨酸盐水溶液lml，加入pH为4.0的磷酸盐缓冲液3.0ml，即刻产生大量白色沉淀。加入pH为5.0的缓冲液，可见溶液变混浊。

取供试液10ml装于各试管中，分别加入pH为4.98，6.09，7.71及10.36的不同缓冲液15ml，以10ml蒸馏水中加入相应的缓冲液作空白对照液，置恒温器中于95℃恒温4h，速冷后将试液稀释为1G拼g/ml.于波长255nm处测定其紫外吸收值，缓冲液pH在4.98.6.09，7.71及10.36时其吸收值分别为0.243，0.239，0.242及0.272。结果表明酮基布洛芬赖氨酸盐水溶液在pH值大于5.0的缓冲液中，对热是比较稳定的。

药理作用^[2]

酮基布洛芬的主要特点为高效低毒，疗效优于其他同类药物，根据临床试验，在相同的剂量条件下，抗炎镇痛作用是阿司匹林的150倍，解热作用比消炎痛强3倍，比阿司匹林强一百倍，而毒性却为消炎痛的二十分之一。它的主要作用机理用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素、白三烯的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性。同时它的脂溶性比较大，不但对细胞和脂质膜具有非常好的稳定效果，使细胞膜的炎性反应和渗透性有所降低，还能透过血脑屏障和胎盘屏障，对中枢性疼痛也有很好的疗效。

临床应用^[2]

酮基布洛芬具有解热和镇痛的特点，该药临床上主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强直性脊柱炎以及痛风，在国外还广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果也非常好。药理研究表明，它在疗效方面优于布洛芬、萘普生等同类型药物，并且具有口服吸收效果快、副作用小、用量少、见效快等优点。目前该药已经有多种剂型在临床上使用，临床应用情况如下：

（1）治疗各种关节炎：酮基布洛芬对类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎引起的肿胀、疼痛、活动受限等具有非常好的治疗效果，对轻度和中度病程短的病例的作用效果也非常好，它在减轻患者疼痛的同时还可以明显改善患者晨僵、关节肿胀、活动受限等症状。

类风湿性关节炎是一种常见病、多发病，严重威胁着人类的健康，它是以多关节慢性炎症为主要特征的自身免疫性疾病。20多年来，临床上一直用酮基布洛芬来治疗类风湿性关节炎，是治疗类风湿性关节炎疾病的首选药物。

（2）术后镇痛：术后早期的疼痛可能会使身体产生明显的应激反应，使下丘脑垂体系统和交感-肾上腺髓质系统产生一定的应激反应，从而使机体的呼吸循环免疫和内分泌机制发生转变。如果病人得不到及时处理，就可能会发生呼吸功能不全、休克、心肌梗死、心理障碍等并发症，进而影响手术的效果以及减缓康复过程。

目前治疗术后疼痛的药物主要有作用于外周神经系统的非甾体抗炎药和作用于中枢神经系统的阿片类麻醉镇痛药。由于阿片类的药效学及药动学在个体间的差异非常大，还有瘙痒、恶心、呼吸抑制等副作用。而酮基布洛芬不仅没有阿片类药物呼吸抑制和成瘾的副作用，而且见效快，术后需尽快恢复意识的患者和对吗啡类药物有顾虑的老年患者可以选择酮基布洛芬镇痛。

酮基布洛芬常用于术后轻中度疼痛，重度疼痛患者可以和阿片类药物联合使用。此外酮基布洛芬及其衍生物在临床上还广泛应用于眼科、妇产科肿瘤手术、甲状腺或甲状旁腺切除手术、儿科扁桃体切除手术、外科整形手术及口腔手术等术后的疼痛。

（3）肿瘤疼痛：疼痛是肿瘤患者最为常见的病症之一。据世界卫生组织统计，在我国的癌症患者中51.5%伴有不同程度的疼痛，使他们的日常生活受到了严重影响。对癌症患者进行肿瘤镇痛治疗可以减轻他们的疼痛。世界卫生组织推荐了癌症三阶梯止痛法，其中轻度和中度的癌症疼痛患者应首选非甾体抗炎镇痛药。

大量的临床研究表明，酮基布洛芬能非常有效的缓解和治疗癌症疼痛，口服酮基布洛芬治疗疼痛的效果相当于吗啡或者比吗啡更好。酮基布洛芬在临床上还能广泛用于治疗原发性痛经、产后止痛、中轻度牙痛、急性痛风，并且还可以有效缓解急性腰痛、急性内脏痛和坐骨神经痛。

制备^[4]

方法1：取酮基布洛芬2三；.49，以100mlN，N一二甲基甲酞胺(DMF)溶解，在搅拌下逐滴加入0·589/ml的赖氨酸水溶液25ml，然后逐滴加入30OmlDMF，于室温下长时间搅拌，于SC的冰箱内放置Zh，析出结晶抽滤得粗制品。将粗品溶于500ml无水乙醇中，于sc放置lh，抽干并真空干燥即得精制品.

方法2：1-(4-硝基苯)丙-1-酮(2)经乙二醇保护得2-乙基-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(3)，再与苯乙腈成环，然后在铁/盐酸作用下还原开环得1-(4-氨基-3-苯甲酰基苯)丙-1-酮(4)，4经重氮化去氨基、再经溴化生成1-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴丙酮(6)，6与新戊二醇反应后，在乙酸钾作用下重排成酯，再经水解得1，总收率40％(以2计)。

2-乙基-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(3)

将2（26.3g，140mmol)、对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)、甲苯(150ml)和乙二醇(24g，400mmol)依次加至装有分水装置的三颈瓶中，加热至回流搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)]显示原料基本反应完全。自然冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)搅拌约10min，静置，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物用乙醇重结晶，得浅黄色固体3(24.3g，78.2％)，mp73.8～74.5℃。

1-(4-氨基-3-苯甲酰基苯)丙-1-酮(4)

将苯乙腈(18.1g，154mmol)和氢氧化钠(24.1g，600mmol)加至3(32.2g，140mmol)的乙醇(300ml)溶液中，加热至60～65℃，搅拌反应3h，加盐酸(约50ml)调至pH1，再搅拌反应10min，冷却至温度小于40℃，加入铁粉(11.2g，200mmol)，缓慢升温至60～65℃，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)]显示反应完全，冷却至约25℃，滤除未反应的铁粉，滤液减压浓缩，所得剩余物用乙酸乙酯(50ml)溶解，用水洗至中性，减压浓缩有机相，剩余物用乙醇∶水(5∶1)重结晶[9]，得黄色固体4(30.1g，89.2％)，mp141～143℃。

3-苯甲酰基苯丙酮(5)

室温，将浓硫酸(8ml)加至4(18.3g，70mmol)的乙醇(100ml)溶液中，搅拌条件下缓慢滴加亚硝酸钠(4.8g，70mmol)的水(50ml)溶液，滴毕，加热至回流反应1h，TLC(展开剂同3)显示反应完全，减压蒸除大部分乙醇，剩余物用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，合并有机相，用水(100ml×3)洗涤，减压浓缩，所得剩余物用乙醇∶水(6∶1)重结晶，得黄色固体5(14.9g，88.2％)，mp38～39℃。

1-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴丙酮(6)

将溴化铜(15.5g，69mmol)加至5(15.2g，63mmol)的乙醇(100ml)溶液中，加热至回流反应2h，TLC(展开剂同3)显示反应完全。自然冷却至室温，滤除反应生成的溴化亚铜，滤液减压浓缩得棕色油状物6(19.2g，95.2％)，纯度97％[HPLC归一化法：色谱柱kinetexXB-C18100A柱(4.6mm×250mm，5µm)；流动相0.05％磷酸水溶液∶乙腈(80∶20)；柱温30℃；流速1ml/min；检测波长214nm]。不经纯化直接用于下步反应。

3-[2-(1-溴乙基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基]苯基苯甲酮(7)

将6(18g，56mmol)、对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)、新戊二醇(11.6g，112mmol)和甲苯(150ml)依次加至装有分水器的反应瓶中，加热至回流反应3h，TLC[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)]显示反应原料的组分不再变化，自然冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)搅拌约10min，静置，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物7(18.8g，83.1％)，纯度82％。

酮基布洛芬(1)

将乙酸钾(0.9g，9mmol)加至7(20.2g，50mmol)的乙二醇(100ml)溶液中，加热至130～140℃，搅拌反应3h，TLC(展开剂同7)显示反应完全，加入3mol/L盐酸(40ml)，继续回流反应1h。自然冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物用乙醇∶水(5∶1)重结晶，得白色固体1(10.6g，83.1％)，纯度99.9％。

主要参考资料

[1] 酮基布洛芬赖氨酸盐的合成及制剂的初步研究

[2] 酮基布洛芬的合成工艺研究及手性拆分

[3] 临床医护用药手册

[4] 酮基布洛芬的新合成工艺