麦白霉素的作用与用途

背景及概述^[1]

麦白霉素属于大环内酯类多组分抗生素，有效成分主要为麦迪霉素A1和吉他霉素A6两个组分，根据中国药典2005版要求麦白霉素中麦迪霉素A1的组分不得低于35.0％，中国要求2010版将其要求提高到麦白霉素中麦迪霉素A1的组分不得低于48％，吉他霉素A6的组分不得低于12％。为此，给麦白霉素生产企业带来了新的要求。麦白霉素系生米卡链霉菌在代谢过程中产生的16元环内酯抗生素，是临床上常用的一种广谱抗菌药，主要用于耐青霉素的葡萄球菌、链球菌和肺炎杆菌等感染的治疗。抗菌性能与红霉素相似，对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、肺炎链球菌、百日咳杆菌、支原体等有抗菌作用。口服吸收后，广泛分布于各器官中，以肝、肺、脾中较高，胆汁中有很高浓度，尿中浓度很低，不能透过正常脑膜。可作为红霉素的替代品，应用于敏感菌所致的口咽部、呼吸道、皮肤和软组织，胆道等部位感染。据估计现临床使用量在20亿元人民币左右。现阶段，麦白霉素原料的生产主要采用微生物发酵法，但工业化生产工艺相对国外还比较落后，主要表现为：菌株发酵浓度低、发酵、提取工艺成本高、有机溶剂回收工艺复杂、能耗高、易造成环境污染等，难以满足制剂开发的需要。针对上述不足，有研究以生米卡链霉菌为出发菌株，采用籼米粉水解液替代原有的发酵工艺中的碳源，增加发酵浓度，同时选用多烷基醇和烃类混合物替代现有的提取溶剂，降低了麦白霉素的提取成本和溶剂使用量，增加了麦白霉素产品总收率，生物效价高于中国药典2010版要求。

作用与用途^[2]

本品是一种多组分的大环内酯类抗生素，主要由麦迪霉素A₁与吉他霉素A₆及其他少量组分组成。每1mg不少于850个麦迪霉素单位。本品的抗菌谱和抗菌活性与麦迪霉素、吉他霉素相似，并与麦迪霉素有交叉耐药性。对葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌等具有抗菌作用，但较红霉素略差；对诱导型耐药菌株仍具抗菌活性；对肺炎支原体具良好的抗菌活性。

药代动力学^[2]

本品口服吸收迅速。单次口服400mg后2小时达血药峰浓度为1mg/L。吸收后广泛分布于体内各组织中，但不易通过血脑屏障。组织中药物浓度高于血药浓度，其中尤以肝、脾、肺、胆汁、痰液中浓度较高，尿中浓度较低，可少量通过胎盘屏障。主要在肝脏代谢，以代谢产物从胆汁随粪便排出，少量经肾脏随尿液排出。半衰期为1.84小时，肾功能不全者可延长。

用于敏感革兰阳性菌所致的呼吸道感染、皮肤和软组织感染及胆道感染。也可用于支原体、衣原体、军团菌等敏感非典型性致病菌所致的感染，如支原体性肺炎、非淋菌性尿道炎、前列腺炎及军团菌病等。

用法与用量^[2]

口服：每日0.8～1.2g，分3～4次用；小儿每日30mg/kg，分3～4次用。

不良反应^[2]

本品不良反应较红霉素轻微。

1.胃肠道：有食欲减退、恶心、呕吐、胃部不适等症状。

2.肝脏：主要表现胆汁淤积和肝功能异常如一过性氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素升高。

3.过敏反应：药物热、皮疹、荨麻疹等。

4.其他：长期、大剂量使用本品可致菌群失调，发生舌炎、口角炎、假膜性肠炎等。

注意事项^[2]

1.对本品或其他大环内酯类药过敏者禁用。

2.肝肾功能不全者及早产儿、新生儿慎用。

3.孕妇和哺乳期妇女不宜用。

4.本品宜空腹或饭前1小时服用。

药物相互作用^[2]

与茶碱合用时，可抑制后者的代谢，导致后者的血药浓度升高而致茶碱中毒，故两药合用时应监测茶碱的血药浓度。

制剂与规格^[2]

片剂或胶囊剂：0.1g、0.2g。

制备^[3]

一种发酵生产麦白霉素的方法，包括：在麦白霉素发酵过程中，向发酵前期的发酵液中接入包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液。在接罐作业安排上，先计算好种子罐转入发酵罐的时间应与前期其它发酵罐达到2500μ/ml以上时间接近。

先将菌种接入一级种子罐培养基，种子罐培养基通常含有葡萄糖，淀粉，黄豆粉，磷酸二氢钾，硫酸铵，碳酸钙等，在罐压0.05Mpa，28℃培养30h后转入二级种子罐培养基，二级种子罐培养基与一级种子罐培养基配方相同。在罐压0.05Mpa，28℃培养10h后将相同量的二级种子液同时转入两个发酵罐培养基，二级种子液转种量为10％。发酵罐培养基通常含有：油，葡萄糖，淀粉，黄豆粉，酵母粉，鱼粉，磷酸二氢钾，硫酸镁，碳酸钙等。其中发酵罐A为对照组，转入二级种子后按正常工艺条件培养；发酵罐B为实验组，转入二级种子后同时将其它发酵罐的后期发酵液(效价为2850μ/ml，麦迪霉素A1所占比例为39.1％，吉他霉素A6所占比例为18.2％)转入发酵罐同步培养，后期发酵液添加量为3％，转入后培养条件与发酵罐A相同，两个罐均在罐压0.02-0.03Mpa，26℃培养56h放罐。用紫外-可见分光光度计法测定麦白霉素效价，高效液相色谱法检测麦白霉素的组分。经测定对照组发酵罐A的效价为2786μ/ml，麦迪霉素A1比为38.2％，吉他霉素A6比为19.3％；实验组发酵罐B的效价为3716μ/ml，麦迪霉素A1比为43.2％，吉他霉素A6比为23.3％。实验组比对照组效价提高25.0％，麦迪霉素A1所占比例提高11.5％，吉他霉素A6所占比例提高17.1％。

主要参考资料

[1] CN201110358920.7一种制备麦白霉素的新工艺

[2] 实用药物手册

[3] CN201711093393.5一种发酵生产麦白霉素的方法