NOTA-BIS(叔丁基酯)的制备方法

NOTA-BIS(叔丁基酯)是一种环状三胺类化合物，常温常压下为淡黄色固体粉末，具有较好的化学稳定性。NOTA-BIS(叔丁基酯) 是一种可用于药物偶联的双功能螯合剂，该物质具有高度的配位能力，主要用于医学领域，特别是作为放射性同位素的载体，它可以与放射性同位素如铜-64、锆-68等形成稳定的配合物，在医学研究领域中有较好的应用。

制备方法

图1 NOTA-BIS(叔丁基酯)的制备方法

将1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸二叔丁酯（552 mg，1.54 mmol）溶解于10 mL甲醇中，然后向反应混合物中加入溶于10 mL蒸馏水的K₂CO₃水溶液（含1.06 g，7.67 mmol K₂CO₃），在室温下搅拌5分钟。随后一次性加入BrCH₂COOH（771 mg，5.55 mmol），继续在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，在真空条件下除去甲醇，并用2 N HCl溶液将剩余溶液的pH值调节至2-3。蒸干水分后，所得黄色油状残余物通过反相色谱进行纯化，并以乙腈/水（含0.1%甲酸，0-60%梯度洗脱，洗脱时间12分钟）为流动相，经冻干处理，最终得到目标产物NOTA-BIS(叔丁基酯)。[1]

氨解反应

图2 NOTA-BIS(叔丁基酯)的氨解反应

使用Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide树脂（150 mg，0.62 mmol/g）在0.093 mmol的规模上进行合成：首先将树脂依次用二氯甲烷（3 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）各溶胀三次，每次持续1分钟；随后通过向树脂中加入3 mL 20%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液处理20分钟，以脱除Fmoc保护基。接下来，在N,N-二异丙基乙胺（65 μL，0.38 mmol）存在下，以PyBOP（100 mg，0.19 mmol）为偶联试剂，加入NOTA-BIS(叔丁基酯)（120 mg，0.29 mmol）进行偶联反应，反应时间为12小时；反应结束后洗涤产物，干燥并保存备用。最后，将树脂上连接配体的产物用三氟乙酸/三异丙基硅烷/水（体积比95%/2.5%/2.5%）的混合液处理4小时，从固相载体上释放得到最终的模型三肽。[2]

参考文献

[1] Yu, Meng ; et al, 19F PARASHIFT Probes for Magnetic Resonance Detection of H2O2 and Peroxidase Activity, Journal of the American Chemical Society (2018), 140(33), 10546-10552.

[2] Lin, Wilson; et al, Controlling the Redox Chemistry of Cobalt Radiopharmaceuticals, Angewandte Chemie, International Edition (2024), 63(50), e202412357.