2-降莰烷甲醇的制备

发布日期:2020/4/23 8:35:22

背景及概述^[1]

2-降莰烷甲醇可用作医药合成中间体。

制备^[1]

步骤1：：Exo-/Endo-降冰片烯乙酸甲酯

在基于环戊二烯单体的摩尔比为4：1的乙酸烯丙酯和二环戊二烯（DCPD）中加入合适的高压管反应器中，并在保持在220℃的热油浴中加热，并在该温度下保持4小时。在反应结束时，将高压管从浴中取出并在湿冰浴中骤冷。然后用甲醇和二氯甲烷洗涤管子并称重以确认没有发生泄漏。通过GC-MS分析所得粗单体样品，其显示约7.5％未反应的乙酸烯丙酯，10％外-/内-降冰片烯甲醇，82％外-/内-降冰片烯乙酸甲酯和0.6％（1，2，3）-甲基-4，4a，5，8，8a八氢-1，4：5，8-二dimethanonaphthalen-2-基）甲醇。粗混合物的分馏导致分离出大于>99.6％纯度的降冰片烯乙酸甲酯。

步骤2：2-降莰烷甲醇

1）向合适尺寸和夹套的反应器中加入外-/内-降冰片烯甲基乙酸酯（≥99.6％纯度，4.8kg）和甲醇（11.2kg）的混合物。反应器配备有搅拌器，顶部冷凝器，顶部冷凝物接收罐和带计量泵的进料罐。反应器的温度由专用的油循环装置控制；手动控制反应器压力，加入氮气以增加压力和排气口以降低压力。使用三次压力/真空摆动用氮气吹扫反应器以除去反应器顶部空间中的任何氧气。

在该氮气吹扫过程之后，通过顶部冷凝器和接收器系统使反应器保持完全通风模式，然后加热至初始反应温度（45℃）。将由甲醇钠在甲醇（25wt％，0.125kg）中组成的催化剂溶液加入到玻璃进料罐中，然后在15分钟内（加入速率8.33g/min）计量加入反应器中，同时保持反应器温度（45℃）。°C）。在完成催化剂计量添加之后，将反应器在温度（45℃）下再保持1.75小时。

2）在反应过程完成后，将反应器以排气模式加热至溶剂汽提温度（60-68℃），并将甲醇/甲基乙酸酯（4kg）的混合物在顶部闪蒸并收集在顶部接收罐中。将另外的甲醇（4kg）转移到反应器中，并进行第二次溶剂汽提操作以除去甲醇/甲基乙酸酯（4kg）的混合物。最后，进行第三次溶剂汽提操作以除去甲醇/甲基乙酸酯（6kg）的混合物。

在完成该溶剂汽提过程后，将乙酸（0.04kg）加入到反应浓缩物中，然后将其转移出反应器并通过GC分析以确认酯交换反应完成。反应浓缩物的组成如下：降冰片烯甲醇83％，降冰片烯乙酸甲酯痕量，甲醇17％和MeOAc痕量。

3）将降冰片烯甲醇反应浓缩物（6kg）加入到适当装备的真空馏系统中，该系统包括带有电加热套的蒸馏罐，带有不锈钢结构填料的蒸馏塔（4个理论塔板），回流分流器，水冷冷凝器，顶部冷凝水接收器和真空泵。通过调节加热套上的热输入来控制罐温度，并通过调节顶部接收器处的真空压力来控制系统真空。最初以完全排气模式加热蒸馏釜，直至在蒸馏塔中建立回流条件。

然后以所需的回流比开始回流分流器，并通过周期性地从塔顶接收器中除去液体馏分进行分馏。GC分析用于确定塔顶馏分的组成。根据需要调节罐温度，顶部接收器真空和回流比以影响顶部料流的组成。初始塔顶馏分主要含有甲醇和痕量的乙酸甲酯。除去这些溶剂后，然后在下列条件下从头顶蒸馏高纯度降冰片烯甲醇：塔顶温度（70-75℃），真空（4-5mmHg）和回流比（2：1）。一旦从釜中取出大部分产物，就终止蒸馏过程。将起始混合物中约90％的所含降冰片烯甲醇作为高纯度（≥99.8％测定）产物回收。

4）降冰片烯甲醇中加入Ru前体（1.6mol％）和咪唑鎓。用CO2/H2加压反应器温热至所需的反应温度17小时。反应堆冷却，用Et2O（3×15mL）萃取产物得2-降莰烷甲醇。