(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮的制备

发布日期:2020/4/17 8:39:11

背景及概述^[1]

(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮为盐酸决奈达隆的合成中间体。盐酸决奈达隆，化学名：N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐，是抗心律失常药。

制备^[1]

(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮的制备如下：

具体步骤如下：室温下，投入丁酮(240L)、碳酸钾(17.9kg)、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(40.0kg)和N-(3-氯丙基)二丁胺(26.6kg)至反应釜，搅拌并加热至75～81℃，保持反应9小时后冷却至室温，过滤，用丁酮(80L)洗涤，收集滤液。50℃以下真空蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入乙酸乙酯(200L)和水(200L)，搅拌15分钟后静置30分钟，分离下层水相丢弃，保留有机相。投入活性炭(1.0kg)，搅拌30分，过滤，用乙酸乙酯(40L)洗涤，45℃以下真空蒸馏除去溶剂。

投入乙酸乙酯(280L)，用冰醋酸调节pH值至4.5～4.8，卸载反应物料至洁净容器。室温下，投入钯炭悬浮液(将6.0kg钯炭溶于20L乙酸乙酯)，冷却至15～20℃，加真空使反应釜中真空度达600mmHg。在约18℃充入氢气使反应釜中的压强达1～3kg/cm²，搅拌约25分钟，继续通入氢气使反应釜中的压强达3～5kg/cm²，保持反应2小时后关闭氢气阀门，释放氢气至水池，通入氮气使反应釜中的压强达1.5～2kg/cm²，搅拌5分钟，释放氮气至水池。

加压(1.5～2kg/cm²氮气压)过滤，收集滤液至盛有25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)的容器中，释放氮气，用乙酸乙酯(120L)洗涤，收集滤液并合并。投入滤液至反应釜，搅拌20分钟后静置约30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入氯化钠溶液(40kg氯化钠溶于200L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入乙酸乙酯(60L)，继续在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入甲醇(40L)，在约30℃真空蒸馏除去甲醇。

室温下，投入甲醇(378L)至反应釜，加热至约35℃，投入二水合草酸(32.2kg)，加热至50℃，保温搅拌反应1.5～2.0小时，冷却至约30℃，保温搅拌反应2.0～2.5小时。离心，自旋干燥至母液被除去，用甲醇(108L)洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去。卸载湿滤饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升温至约50℃，干燥4小时。收率：约80.0％。