羟苯磺酸钙的用途及制备

背景及概述^[1-2]

羟苯磺酸钙于上世纪70年代投入临床用于糖尿病视网膜病变的防治。羟苯磺酸钙（一水合）物为羟苯磺酸钙与水反应的水合物，该药主要是降低毛细血管通透性、抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度。羟苯磺酸钙胶囊是一种口服血管保护剂，对糖尿病性视网膜病变(DR)的"三高"因素有明显的抑制和逆转作用。它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。研究证明，在确诊糖尿病后尚未发生临床可见的视网膜病变时即开始预防性服药，对DR预后更好。

结构

用途^[3]

本品通过调节微血管壁的生理功能，减少阻力，降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，降低血液和血浆黏稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，进而预防血栓形成，能提高红细胞柔韧;能间接增加淋巴的引流而减轻水肿。还可抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)对微血管引起的高渗透作用，改善基底膜胶原的生物合成，从而起到保护微血管的作用。

药代动力学^[3]

口服给药500mg，Tmax和Cmax分别为6小时和8μg/ml，血浆蛋白结合率为20%～25%，血浆半衰期为1.23小时。本品除不能通过血脑屏障外，可全身性分布，口服24小时经尿排出量50%，其中10%以代谢物形成排出，部分经粪便排泄。

适应症^[3]

主要用于预防及治疗糖尿病性视网膜病变及其他微血管病变等。

制备^[4]

一种羟苯磺酸钙（一水合）物的合成工艺，用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物。该合成工艺操作简化，节约工业化成本；反应条件温和，产物纯度高；反应终点可控，适用于工业化大生产。通过以下方式实现的：将浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下按对苯二酚与浓硫酸的重量比例范围为1∶1～1.5加入对苯二酚进行磺化反应，升温至30～100℃，并保持反应温度1～3小时，得白色粘稠物；按对苯二酚与纯化水重量比为1∶2～2.5，将纯化水加入反应釜中，搅拌下缓慢加入碳酸钙进行中和反应，至pH值达到2～7，停止加入碳酸钙；离心分离，所得滤液于搅拌状态下加热浓缩，浓缩至比重为1～1.5g/ml时，将浓缩药液于室温条件下冷却析晶，抽滤，加水洗涤后得白色结晶固体粗品，滤液回收；按粗品与纯化水的重量比1∶0.2～10将粗品与纯化水混合，搅拌，升温至30～100℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1～1.8g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在0～50℃条件下析晶，过滤，并用纯化水洗涤1～10次，使最终滤液pH值为4‑6，干燥，即得高纯度的羟苯磺酸钙（一水合）物。

主要参考资料

[1] CN201510753800.5一种羟苯磺酸钙片剂及其制备方法

[2] CN201410658669.X一种羟苯磺酸钙胶囊

[3] 实用药物手

[4] CN201010200151.3羟苯磺酸钙水合物的合成反应