叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺的合成与应用

介绍

叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺为L-构型α-肼基天冬酰胺衍生物。外观为白色至类白色固体粉末，具有正交酸敏保护的双官能团结构，α位肼基的氨基由叔丁氧羰基（Boc）保护、侧链酰胺的氨基由三苯甲基（Trt）保护，强酸条件下可同步脱除Boc与Trt保护基且无手性中心消旋风险。

图一 叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺

合成

以(S)-2-氨基-N-三苯甲基-琥珀酰胺酸为底物、2-(叔丁基)-3,3-二乙基-1,2-氧氮杂环丙烷-2,3,3-三羧酸酯（TBDOT）为亲电胺化试剂，在室温下将底物溶于饱和碳酸氢钠水溶液后加入等体积无水四氢呋喃形成均相体系，加入TBDOT搅拌反应1~2小时完成α-氨基的亲电N-胺化，反应结束后加入乙二胺淬灭残留TBDOT并络合反应副产物二乙基酮丙二酸酯，经乙醚多次洗涤去除中性有机杂质后，在冰浴环境下用稀盐酸精准调节水相pH至3~4以避免侧链三苯甲基保护基脱除，再用乙酸乙酯多次萃取水相并合并有机相，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，即可得到无需柱层析纯化、可直接用于固相多肽合成的目标产物叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺[1]。

图二 叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺的合成

应用

叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天门冬酰胺与Fmoc/tBu固相多肽合成（SPPS）体系完全兼容的正交保护基、可定点为肽链天冬酰胺位点引入主链N-氨基修饰。在FmocSPPS体系中，定点为目标肽链的天冬酰胺位点引入主链N-胺化修饰，可与常规Fmoc保护氨基酸、其他α-肼基酸（aXaa）单体联用，高效构建单/多位点N-胺化修饰的线性肽、环肽、构象约束肽，可将含多N-胺化修饰肽的合成周期从数天缩短至1天。它能够稳定β-折叠/β-链、聚脯氨酸II（PPII）螺旋等二级结构，可用于合成阿尔茨海默病Aβ淀粉样蛋白、SH3、WW结构域的特异性配体[2]。

参考文献

[1]Anwar F A ,Valle D R J .Optimized Monomer-Based Synthesis of Poly-N-amino Peptides.[J].The Journal of organic chemistry,2025,DOI:10.1021/ACS.JOC.5C00247.

[2] Sarnowski M P, Kang C W, Elbatrawi Y M, et al. Peptide N-Amination Supports β-Sheet Conformations[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2017, 56(8): 2083-2086.