六甲蜜胺的药理作用

背景及概述^[1]

六甲蜜胺(hexamethylmelamine，HMM，altretamine)，又名六甲三聚氰胺，是临床疗效肯定的抗癌药。白色结晶，m.p.172～174℃，在水中溶解很小，溶于有机溶剂，在温室干燥条件下稳定。1950年将六甲蜜胺作为抗癌药三亚胺嗪(TEM)的衍生物，进行抗肿瘤筛选。它对小鼠肉瘤180，大鼠癌肉瘤W256有效，但对小鼠白血病L1210、P388和Lewis肺癌等动物肿瘤无抑制作用。早期临床试用虽对某些人体肿瘤有效，但未被重视。至75年发现它对小鼠浆细胞瘤和接种于抑制免疫的小鼠的人体支气管瘤有效，才重新对它发生兴趣。六甲蜜胺最初被误认为烃化剂，但它及其代谢物均不与烃化试剂对硝基苄基吡啶(NBP)反应。对烃化剂抗药的患者对六甲蜜胺敏感，由此否定了它具有烃化作用。它亦不是叶酸拮抗剂，在体外六甲蜜胺抑制³H-胸腺嘧啶核苷和³H尿嘧啶核苷掺入DNA和RNA，同时亦抑制蛋白质合成。但它的抗癌作用机制还有待证明。六甲蜜胺口服吸收很快。人口服0.5～4小时后血药浓度达最高峰，血浆中药物高峰浓度为0.2～20.8μg/ml，半寿期4.66～10.2小时。用药2～3周未见药物在血浆中有蓄积。它在体内经肝微粒体去甲基，已测定有9个去甲代谢物，其中5个主要的为单去甲的五甲蜜胺，N2、N4、N⁶三甲蜜胺，N2，N⁴二甲蜜胺、单甲蜜胺和蜜胺。

药理作用^[2]

本品为嘧啶类抗代谢药物，作用于细胞S期。其化学结构与烷化剂三乙烯三聚氰胺相似，但作用方式不同，与顺铂及烷化剂无交叉耐药性。可抑制二氢叶酸还原酶，抑制胸腺嘧啶和尿嘧啶掺入DNA和RNA，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成。本药脂溶性高，口服吸收快，1～3小时血药浓度达峰值，生物利用度个体差异大。血浆半衰期为2.9～10.2小时，在体内迅速经肝微粒体混合功能氧化酶去甲基化成为N-去甲基代谢物，其代谢物易进入脑脊液，这可能与其神经毒性有关。本药主要以其代谢物形式随尿排泄，24小时内排出61%，72小时内排出89%。

适应证^[3]

六甲蜜胺主要用于治疗卵巢癌，也可用于治疗支气管肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、子宫内膜癌、头颈部癌、慢性粒细胞白血病等。

用法用量^[3]

口服，每日10～16mg/kg，分4次服，21天为一疗程，或每日6～8mg/kg，90日为一疗程。联合方案中，推荐总量为按体表面积150～200mg/m²，连用14天，耐受性好。饭后1～1.5小时或睡前服用能减少胃肠道反应。

不良反应^[3]

1.严重恶心呕吐为剂量限制性毒性，骨髓抑制轻至中度，以白细胞降低为著，多发生于治疗1周后，3～4周达最低点。

2.中枢或周围神经毒出现于长期服用后，为剂量限制性毒性，停药4～5月可减轻或消失。

3.偶有脱发、膀胱炎、皮疹、瘙痒、体重减轻等。

禁忌^[3]

1.对本品过敏者禁用。

2.已有严重骨髓抑制者禁用。

3.已有严重的神经毒性者禁用。

4.孕妇禁用。

注意事项^[3]

1.用药期间应定期查血象及肝功能。

2.FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。

3.大于65岁老年患者酌情减量。

药物相互作用^[3]

1.与单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药合用可导致严重的直立性低血压，应慎用。

2.与甲氧氯普胺合用可致肌张力障碍。

3.与维生素B₆同时使用，可能减轻周围神经毒性。

规格^[3]

片剂：50mg；100mg。胶囊剂：50mg；100mg。

制备^[4]

步骤1）：二甲胺丙酮溶液的制备：在二甲胺水溶液中加入固碱，使产生的二甲胺气体通过干燥装置被丙酮吸收，至丙酮中含二甲胺达30%左右即成。

步骤2）：六甲蜜胺的合成：于51三颈瓶中，加入三氯聚氰2009及丙酮，在室温下搅拌溶解后，缓缓滴加二甲胺丙酮溶液，控制温度不超过4℃。加毕，于40℃反应3小时。反应毕，过滤，滤液放置过夜。翌日滤得六甲蜜胺粗品结晶，用水洗涤，抽千，于80℃左右干燥。干后，再用20倍量的无水乙醇重结晶，得六甲蜜胺白色结晶180g，收率79.6%。熔点169.5~173.6℃。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十八药物学与药理学

[2] 临床用药速查手册

[3] 新编临床药物学

[4] 抗癌药六甲蜜胺的合成