5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸 1-叔丁酯的一种合成方法

5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸 1-叔丁酯（CAS：462100-06-7）是一种常用的Boc保护型PEG3双官能团连接子，核心结构为Boc-NH-PEG3-CH₂COOH，兼具氨基保护基与羧基，是PROTAC、抗体偶联药物（ADC）及生物偶联领域的关键中间体。

合成方法^[1]

S1：BP103a01的合成

氮气保护下，向1000ml三口瓶中加入200mL吡啶，120g BP103a00(1.0eq)，搅拌降温至0℃，分批加入151.8g TsCl(1.0eq)，搅拌1h，然后缓慢升至室温，继续搅拌3-4h。反应结束后，将反应液倒入冰的稀盐酸溶液，加EA萃取，EA层用稀盐酸洗一次，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得BP103a01纯品55g。

S2：BP103a02的合成

向1000mL三口瓶中加入55g BP103a01(1.0eq)和160mL DMSO，搅拌均匀，然后加入NaN3 23.52g(2.0eq)，加热至50℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入水中，用EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得BP103a02无色液体29.2g。

S3：BP103a03的合成

向1L氢化反应釜中加入29g BP103a02，甲醇360mL，钯碳5.0g，搅拌，氮气置换，通入氢气反应3-4h，TLC监控反应完毕后，过滤反应液，将滤液浓缩得到BP103a03的油状物23.5g。

S4：BP103a04的合成

向1L三口瓶中加入23.5g化合物BP103a03(1.0eq)，68.6g(Boc)2O(2.0eq)，甲醇：三乙胺(9：1)的混合溶液500ml，搅拌升温至回流，反应1h，TLC监控反应完毕后，蒸去甲醇三乙胺，加水溶解，二氯甲烷萃取3次，合并有机层水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥，得到固体BP103a04的34.8g。

S5：5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸 1-叔丁酯(BP103a05)的合成

向1000mL三口瓶中加入34.8g化合物BP103a04(1.0eq)，甲苯和THF各150ml，溴乙酸58.2g(3eq)，搅拌，加热至45～50℃，再加入氢氧化钠33.5g(6eq)，反应过夜，TLC监控反应完毕后，蒸除反应液，加水和EA萃取，水相调节pH为3，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥后浓缩得5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸 1-叔丁酯油状物化合物18g。

参考文献

[1] 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司. 多臂靶向偶联物:CN201711119216.X[P]. 2019-05-21.