Boc-D-4-溴苯丙氨酸的制备工艺

背景及概述

Boc-D-4-溴苯丙氨酸是一种手性化合物，是白色或类白色的固体粉末，具有光学活性，存在两个异构体(R)和(S)。Boc-D-4-溴苯丙氨酸是有机合成中的重要中间体和蓝色荧光染料的常用前体之一。它在合成肽和蛋白质中起着关键的作用，可用于合成具有特定生物活性的多肽分子。本文简述其制备工艺。

制备

参考文献[1]报道Boc-D-4-溴苯丙氨酸的制备工艺，其合成反应式如下图所示：

图1 Boc-D-4-溴苯丙氨酸的合成反应式

方法一、

将 (R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸 (100 g, 410 µmol) 溶解于乙腈 (600 mL) 中，在 0℃下缓慢滴加氢氧化钠 (32.8 g, 820 µmol) 的水 (800 mL) 溶液。将所得溶液在 0℃下搅拌 30 分钟。随后，加入 (Boc)2O (93.8 g, 430 µmol) 的乙腈 (200 mL) 溶液，将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除乙腈。剩余物用二氯甲烷 (1 L) 稀释，并在 -5℃下用 2 M 盐酸溶液酸化至 pH = 2。分出水相，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液 (500 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到Boc-D-4-溴苯丙氨酸(141 g, 产率 100%)，为黄色固体。LC-MS: 366 [M+Na]+。

方法二、

将 (2R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸 (1) (3300 g, 13.52 mol) 溶解于乙腈 (46.2 L) 中，置于经氮气吹扫并维持惰性气氛的 250 L 反应器中。在 -10 ℃下分批加入氢氧化钠 (1081 g, 27.02 mol) 的水 (46.2 L) 溶液。随后加入二碳酸二叔丁酯 (2948 g, 13.51 mol) 的乙腈 (6.6 L) 溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将浓缩后的溶液用 45 L 水/冰稀释，并用 1N 盐酸将溶液 pH 值调节至 2。随后用二氯甲烷 (3*50 L) 萃取溶液，合并有机层。将所得混合物用盐水 (1*50 L) 洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。最终得到 3720 g (产率 80%) 的Boc-D-4-溴苯丙氨酸。

安全信息

Boc-D-4-溴苯丙氨酸在正常使用条件下一般具有较低的毒性。在操作过程中，应避免直接吸入粉末和与皮肤接触。在使用时应遵循正确的实验室操作规程，并配备相应的个人防护设备。

参考文献

[1]Current Patent Assignee: THERAVANCE BIOPHARMA - US2014/45906, 2014, A1.Location in patent: Page/Page column 0233; 0234