三氟化硼碳酸二甲酯络合物的应用

背景及概述^[1]

三氟化硼络合物是一种活性很强的催化剂，能够用于多种有机合成反应中，尤其在头孢菌素类抗菌药物合成工艺中,由于引入三氟化硼络合物即缩短了原有产品的反应时间，又把原有产品的收率大幅提高。目前头孢菌素类在C3位改造的化学合成过程中最有效的催化剂，使用安全、方便，并且对环境无污染。目前三氟化硼碳酸二甲酯络合物的生产工艺为：将硫酸、硼酸和氢氟酸在90‑150℃进行造气反应，反应时间8‑18小时，生成三氟化硼气体；然后与碳酸二甲酯混合，进行络合反应，反应温度为40‑80℃，时间为4‑12小时。获得络合母液，然后冷却至20‑50℃析晶，从络合母液中收集固体结晶作为产品。生产过程需要消耗大量的蒸汽进行加热；工艺控制要求严格，有一定的危险性。

应用^[1-3]

三氟化硼碳酸二甲酯络合物出现在头孢类药物的生产中，改变了原有头孢类药物成产工艺以液相反应为主导的状况，把原有的产品收率提高了近8个百分点。同时由于头孢类药物的生产过程中都必须应用7-ACA、7-ADCA、6-APA、GCLE等昂贵的原料，而且反应过程大多涉及到烷基异构化，使得三氟化硼碳酸二甲酯络合物的应用前景十分广阔。其应用举例如下：

1）制备一种头孢哌酮中间体7-TMCA，本发明向个1L反应瓶A内加入三氟化硼二甲酯络合物以及碳酸二甲酯，开启搅拌，当温度降至10~15℃时，向所述瓶内投入甲基巯基四氮唑，搅拌10~30分钟使其完全溶解；将反应液从个1L反应瓶A移入装有去离子水的第二个1L反应瓶B中；在80℃真空条件下干燥3~4小时后取出即可。本发明用碳酸二甲酯代替乙腈作为溶剂，用三氟化硼碳酸二甲酯络合物代替三氟化硼乙腈络合物为催化剂，碳酸二甲酯无毒，其与水的物理性质相近，其使用安全、方便、污染少、容易运输。得到的产品晶型较好，在干燥步骤不需要进行粉碎，且能缩短产品干燥时间。

2）制备7-氨基头孢三嗪。将7-氨基头孢烷酸、三嗪环和EDTA悬浮于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯络合物，反应，后处理得到7-氨基头孢三嗪。采用7-ACA和三嗪环使用绿色经济溶媒碳酸二甲酯作为溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物为催化剂合成7-氨基头孢三嗪，采用无毒、环保性能优异、价格相对乙腈低，在生产中具有使用安全方便、污染少、容易运输等特点的碳酸二甲酯作为溶剂，避免了易挥发的乙腈等有毒溶剂的使用，使反应过程相对绿色环保，操作的安全性提高。碳酸二甲酯的价格相对乙腈便宜，大大降低了生产成本，该方法采用低成本且环保的原材料，合成过程简单，收率较高。

3）制备一种抗菌化合物，特别涉及一种制备头孢替唑钠化合物的方法，包括以下步骤：步骤1、TZT-II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂；反应结束后，调反应液pH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3。步骤2，酸酐I的合成：四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；步骤3，头孢替唑III的合成：TZT-II和酸酐I反应得到头孢替唑。步骤4，头孢替唑钠IV的合成：头孢替唑和钠盐反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。

制备^[4-5]

方法1：一种三氟化硼碳酸二甲酯络合物的低温制备方法，包括以下步骤：

1)造气反应：造气容器内，以硼酸和无水氢氟酸为原料，脱水生成三氟化硼气体，脱水剂为三氧化硫；

2)提纯：提纯容器内，将生成的三氟化硼气体经浓硫酸提纯；

3)络合反应：络合容器内，将提纯后的三氟化硼气体与碳酸二甲酯进行络合反应；

4)结晶过滤：过滤器内，将络合反应的反应液降温析晶，收集固体即为三氟化硼碳酸二甲酯络合物产品。

方法2：可以使得到的三氟化硼碳酸二甲酯络合物产品的性能稳定，产品中的有效成份含量高，使用方便的三氟化硼碳酸二甲酯络合物的生产方法：将20％发烟硫酸、硼酐、萤石以9∶1∶3的质量比加入到造气釜中，在130℃条件下反应生成三氟化硼气体，出造气釜的气体进入缓冲罐，缓冲罐通过管道与络合釜相连，络合釜中填充有碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的填充量与造气釜中每釜产生的三氟化硼气体的质量比为5∶1-10∶1，络合釜上部设置有循环管，循环管上连接循环泵，循环泵与进气口上方设置的水利喷射泵相连，络合后的母液及析出物从络合釜的底部引出进入压滤器，过滤出的晶体为本发明的产品，出压滤器的母液循环至络合釜。

主要参考资料

[1] CN201210112679.4一种头孢哌酮中间体7-TMCA的制备方法

[2] CN201310625223.27-氨基头孢三嗪的制备方法

[3] CN201210092996.4一种头孢替唑钠化合物的制备方法

[4] CN201210594616.7三氟化硼碳酸二甲酯络合物的低温制备方法

[5] CN200610009838.2三氟化硼碳酸二甲酯络合物的生产方法