(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的芳香亲核取代反应

(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷是一种手性氨基吡咯烷，常温常压下为白色至浅黄色结晶固体，具有显著的碱性和较好的化学稳定性，它在水中溶解性差并且对氧化剂较为敏感。(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷主要用作医药化学基础原料，有研究报道它可用于抗癌药物三唑并嘧啶酮类化合物的制备。

芳香亲核取代反应

图1 (R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的芳香亲核取代反应

向装有搅拌子的玻璃压力容器中加入氯代嘧啶类化合物（1.0当量）及(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷（1.0当量）。使用等体积的乙醇和DIPEA悬浮反应物，配制成0.7 M溶液。密封压力容器，于100℃搅拌反应16小时。待反应液冷却至室温后，若产物析出固体，则进行过滤，并用2倍反应体积的乙醇洗涤固体，真空干燥后即可获得纯度满足要求的产物（HPLC纯度＞95%）；若产物仍保留在溶液中，则先真空除去反应溶剂，将残留物溶于10倍反应体积的二氯甲烷中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液（3×3体积）、饱和食盐水（1×3体积）洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥、过滤后，真空浓缩去除溶剂。最后通过硅胶中压制备色谱，采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱对残留物进行纯化。[1]

酰胺化反应

图2 (R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的酰胺化反应

将三乙胺（0.59 g，5.8 mmol）和4-氟苯磺酰氯（4.4 mmol）加入冰浴中溶解于二氯甲烷（8 mL）的(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷（2.9 mmol）溶液中。使混合物在3小时内逐渐升温至室温反应，并通过薄层色谱监测进程。反应完成后，在减压下浓缩去除溶剂，最后通过硅胶柱色谱（梯度洗脱：10%至40%乙酸乙酯/石油醚）纯化产物，得到叔丁基 (R)-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。[2]

参考文献

[1] Liu, Tianshuo; et al, Molecular insights into de novo small-molecule recognition by an intron RNA structure, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2025, 122, e2502425122.

[2] Luo, Menglan; et al, Design and development of a series of 4-(piperazin-1-yl)pyrimidines as irreversible menin inhibitors, European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 280, 116918.