哌库溴铵的作用

背景及概述^[1]

哌库溴铵(PipecuroniumBromide)又名必可松，为含有两个季铵的甾类化合物，属长效非去极性肌肉松弛类药物。哌库溴铵主要使用于全身麻醉过程中肌肉松弛，多用于时间在40分钟以上的手术麻醉，特别是应用于心血管疾病患者做心血管或非心血管等手术中，由于其具有肌松效果好、作用持续时间长、无心血管方面副作用、药理作用安全可靠等特点，在临床应用上正在逐年增长，越来越受到广大医学工作者的重视。又本品不良反应小，相对安全，使用方便，且只对病理情况有作用，对正常状态无影响，值得临床推广应用。

作用 ^[2]

哌库溴铵是非去极化型神经肌肉阻断剂。哌库溴铵通过与递质乙酰胆碱竞争性结合横纹肌运动终板区的烟碱样受体，阻断运动神经和横纹肌间的信号传递过程。与去极化神经肌肉阻断剂如琥珀酰胆碱不同，哌库溴铵不会引起肌颤。哌库溴铵无激素活性。应用胆碱酯酶抑制剂如新斯的明、吡啶斯的明或腾喜龙，可消除哌库溴铵的神经肌肉阻断作用。哌库溴铵的神经肌肉阻断作用对横纹肌具有高度选择性。哌库溴铵既无神经节阻断作用，也无抗迷走神经作用和拟交感神经活性，即使药物剂量数倍于ED₉₀的剂量（产生90％肌颤抑制作用所需的剂量），也无这些作用。目前为止，尚未观察到哌库溴铵的心血管不良反应。通过剂量-反应曲线的研究表明，哌库溴铵用于平稳麻醉的ED₅₀（产生50％肌颤抑制作用所需的剂量）和ED₉₀分别为0.03和0.05mg/kg。剂量为0.05mg/kg时，足以为大量平均时间40～50分钟的外科手术提供充分的肌肉松弛作用。

药代动力学^[2]

在氟烷麻醉时，以0.007mg/kg静脉给药后，血浆半衰期大约为3.6（±2.5）分钟。稳态分布容积为300（±78）ml/kg。哌库溴铵的消除半衰期平均为121（±45）分钟，血浆清除率大约为2.4（±0.5）ml/min/kg；在采取神经麻醉时，这些数值分别为7.6，353，161和1.8。在体内，哌库溴铵主要以哌库溴铵的原型通过肾脏排泄。维持剂量在0.01～0.02mg/kg之间，当按25％的恢复控制肌颤程度重复给予维持剂量，其蓄积作用可以忽略不计或无蓄积作用。

适应症^[3]

适用于全麻时松弛肌肉、气管插管和人工呼吸时松弛肌肉。适用心脏病患者长时间的手术。

药物相互作用^[2]

​下列药物可影响非去极化神经肌肉阻断药物的作用强度和/或作用时间：

1、加强或延长作用
（1）吸入麻醉药(氟烷、甲氧氟烷、乙醚、安氟醚、异氟烷、环丙烷)
（2）静脉麻醉药（氯胺酮、芬太尼、丙泮尼地、巴比士酸盐、嘧羟脂）
（3）大剂量局麻药
（4）其他非去极化肌肉松弛剂，预先给予琥珀酰胆碱
（5）某些抗生素（氨基糖苷类和多肽类抗生素、咪唑类、甲硝唑等）
（6）利尿药、β-肾上腺素能受体阻滞剂、维生素B1、单胺氧化酶抑制剂、胍类、鱼精蛋白、α-肾上腺素能受体阻滞剂、钙拮抗剂、镁盐
（7）大多数抗心律失常药物，包括奎尼丁和静脉注射的利多卡因，增强非去极化肌松的阻断作用
2、作用变化
术前长期使用皮质类固醇激素、新斯的明、氯化腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素、咪唑硫嘌呤、茶碱，术前给予氯化钾、氯化钠、氯化钙。去极化肌松药减弱非去极化肌松药的作用。
3、不确定的反应
应用哌库溴铵后再给予去极化肌松药可以引起神经肌肉阻断作用的增强或减弱（取决于剂量、应用时间和个体敏感性）。
4、其他
不推荐将哌库溴铵与其他溶液或药物在同一注射器或输液袋中混合。

制备^[1]

方法1：以5α一雄甾烷一2一烯一l7一酮(化合物2)为原料，在17位经乙酸异丙烯酯酯化，2、3、16、17位问氯过氧苯甲酸环氧化，2、16位N一甲基哌嗪开环加成，17位硼氢化钠还原酮羰基为羟基，3、17位乙酸和乙酸酐混合试剂双酯化，溴甲烷成盐等6步反应合成哌库溴铵，总收率为24.27％

方法2：以5α-表雄酮(化合物21)为原料，经:对甲苯磺酰氯酯化得到5α-表雄酮磺酰酯(化合物22)，进一步消除对甲苯磺酸，得到5α-雄甾烷一2一烯一17一酮(化合物2)。再以5α-雄甾烷一2一烯一17一酮(化合物2)为底物，将其中的溴代和开环加成合并为一步，减少一步反应得到化合物(5)。化合物(5)经硼氢化钠还原、乙酸和乙酸酐的混和物酯化得到化合物(7)，合成路线如图所示：

主要参考资料

[1] 哌库溴铵合成路线研究

[2] 实用药物手册

[3] 哌库溴铵注射剂说明书