坎格雷洛四钠盐的药理作用

发布日期:2020/3/27 8:36:18

背景及概述^[1-2]

坎格雷洛(代号：AR-C69931MX)是一种非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体拮抗剂，可用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)，还可作为静脉注射用速效抗血栓药物。坎格雷洛可迅速抑制血小板的聚集，且在体内不经代谢就能产生活性。体外实验发现，坎格雷洛可减少ACS患者血液中血小板-白细胞反应，表明该药物可能还具有疾病改善功能。Ⅱ期临床研究显示，坎格雷洛的抗血小板聚集作用强于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外，坎格雷洛的抗血小板聚集效果与糖蛋白pIIb/IIIa(gpIIb/IIIa)受体拮抗剂相当，能更好地控制出血时间。坎格雷洛还可增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)的纤溶效果

药理作用^[2]　

血小板有P2Y1、P2Y12、P2X1等3种腺嘌呤核苷酸P2受体，P2Y1、P2Y12与二磷酸腺苷(ADP)相互作用，P2X1则与三磷酸腺苷(ATP)相互作用。坎格雷洛在体内不经代谢就可与P2Y12受体直接结合。体外洗涤血小板浊度法分析显示，坎格雷洛可抑制ADP(30mmol·L-1)诱导的血小板聚集，pIC50(半数抑制浓度的反对数值)为9.4。在全血中，坎格雷洛的抗血小板聚集活性根据测定方法的不同而有所不同，通过阻抗集合度测定法测定肝素化血液样品(以3mmol·L-1ADP诱导)，测得坎格雷洛的pIC50为9.2，而通过血小板残基计数法测定枸橼酸盐血液样品(以20mmol·L-1ADP诱导)，所得本品pIC50为7.6。不同的实验结果可能与样品液中ADP浓度、血液稀释程度或抗凝剂类别有关。另外，在其他种属的动物血液中，本品也表现出较强的抗血小板聚集活性，阻抗集合度测定法测得其在加入肝素的犬和大鼠血液样品中的pIC50分别为9.2和8.3。通过抑制P2Y12受体，坎格雷洛可产生显著的抗血小板聚集活性，同时还部分抑制了细胞内Ca2+浓度，这两种效应均可被前列腺素E1(PGE1)及前列环素(PGI2)通过激活腺苷酸环化酶增加体内cAMP水平而增强。此外，本品可通过抑制Rap-1b而非蛋白激酶C(PKC)来干扰凝血酶等强效血小板激动剂诱导的gpIIb/IIIa受体持续的激活作用。坎格雷洛不但能降低凝血酶诱导的血小板活化作用，还可以和凝血酶抑制剂美拉加群产生协同作用。在高剪切力作用下，以坎格雷洛预培养的血液可降低血小板与固定化血管假血友病因子的结合力，瞬间相互作用则不受影响。此外，P2Y1受体拮抗剂还会增强坎格雷洛对剪切诱导的血小板聚集和胶原黏附的抑制作用。另外，与阿司匹林不同的是，坎格雷洛还能减少动脉粥样硬化斑块上血小板血栓的形成。

坎格雷洛除了能抑制血小板的粘结和促凝作用外，研究还发现其不论是单用还是与gpIIb/IIIa受体拮抗剂联用均能干扰胶原或凝血酶受体活化肽(TRAP)诱导的血小板致密颗粒(含ADP或ATP、钙及5-羟色胺)和α颗粒(含血小板因子4、PDGF、纤维连接蛋白、β-血栓球蛋白、vWF、纤维蛋白原及凝血因子Ⅴ)的分泌。

药动学和代谢^[2]　

如前所述，坎格雷洛不经代谢就可产生拮抗P2Y12受体的作用，且由于其结构中含三磷酸边链，故本品体内半衰期短，仅为2.6min，血浆清除率为50L·h-1。半衰期短使得坎格雷洛成为一种理想的静脉注射用抗血小板聚集药物。采用放射自显影法测定坎格雷洛在大鼠体内的组织分布情况，结果表明，受其自身的理化特性限制，其在体内的分布局限于血浆。给雄性大鼠滴注用3H标记的坎格雷洛后，大鼠心、肺、肝、脾等血管丰富的部位呈高放射性，但随之迅速降低，转而分布到肝、肾、肠等代谢器官。本品在中枢神经系统无分布。

临床研究^[2]　　

一项多中心研究对39名ACS患者使用坎格雷洛的安全性及有效性进行了评价。其间以剂量递增方式给患者静脉滴注坎格雷洛，滴注速度恒定为21或69小时内2μg·kg-1·min-1或69小时内4μg·kg-1·min-1，观察患者的血小板聚集改善情况，并测定出血时间和血药浓度变化。结果显示，24小时后，本品对血小板聚集的抑制程度达90%，并且该作用随给药剂量和时间增加而增大；当滴速为4μg·kg-1·min时，本品可在30分钟内对ADP诱导的血小板聚集达到稳态抑制效果，而在停药1小时后，70%的患者血小板聚集程度恢复到给药前水平的60%；患者的出血时间也随给药剂量和时间的增加而延长；本品在90%的患者体内的半衰期均小于9min；尽管轻微出血的副作用发生率较高(56%)，但本品仍表现出良好的耐受性，30天内无受试者死亡，也无药物相关性严重副作用发生。因此，作为一种强效和速效的血小板ADP受体拮抗剂，坎格雷洛具有优良的抗血栓活性，值得进一步深入的研究。

一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床实验考察了不稳定型心绞痛及非Q波心肌梗死患者使用坎格雷洛的安全性、耐受性及稳态血药浓度，其间，患者随机接受坎格雷洛(72小时内滴注给药)和安慰剂，作为阿司匹林及低分子质量肝素的辅助治疗。结果，坎格雷洛表现出良好的耐受性，该组患者血药浓度在预测范围内，无药物蓄积现象，且清除率的个体差异低，治疗期间也无严重出血反应，但与安慰剂组相比，坎格雷洛治疗组1级或以上轻微出血发生率更高(38%vs26%)。

另一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究评价了399名接受经皮冠状动脉手术(PCI)的患者使用坎格雷洛的安全性及药效学，该研究分两部分进行，部分研究有200名受试者参加，在手术前给予阿司匹林和肝素的基础上随机接受安慰剂或坎格雷洛(1、2、4μg·kg-1·min-1)治疗，而第二部分研究中的199名受试者在术前随机接受坎格雷洛(4μg·kg-1·min-1)或阿昔单抗(gpIIb/IIIa受体拮抗剂)治疗。结果表明，部分研究中使用坎格雷洛的患者出血发生率为13%，安慰剂组为8%，而第二部分研究中使用坎格雷洛的患者出血发生率为7%，阿昔单抗组为10%，均无统计学差异；在第二部分研究中，坎格雷洛组与阿昔单抗组心血管副作用发生率相当(7.6%vs5.3%)，且两组对ADP诱导的血小板聚集作用的平均稳态抑制率均为100%；停药后，与阿昔单抗组相比，坎格雷洛组患者的血小板聚集程度能更快地恢复到用药前水平，出血时间更短。

近期还有研究评估了在使用阿替普酶(重组t-PA)的同时给予坎格雷洛对冠状动脉开放时间的影响及安全性，其间，将92名急性心肌梗死患者随机分为3组，在接受阿司匹林和肝素治疗的基础上分别给予坎格雷洛、全量阿替普酶以及用药量减为原剂量1/3的坎格雷洛和为原剂量1/2的阿替普酶。结果发现，联用坎格雷洛和阿替普酶与使用全量阿替普酶的效果相当(冠状动脉开放时间为60min)，且比单用坎格雷洛好；给药60分钟时，联用组中S-T段回落大于70%的受试者比高于单用坎格雷洛组或单用阿替普酶组(28%vs13%或14%)；各治疗组出血和其它临床副作用相似。该研究结果说明，在用纤维蛋白溶解剂治疗急性心肌梗死时辅以坎格雷洛能产生更好的疗效。