2,4,6-三甲基苯磺酰氯的应用

背景及概述^[1][2]

2,4,6-三甲基苯磺酰氯是一种有机化学中间体，可与一些亲核基团发生酰化反应，也可用于活化剂来合成马来酸桂哌齐特。

应用^[1-2]

一、用于合成马来酸桂哌齐特

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。

CN200910010910.7提供可一种马来酸桂哌齐特的合成方法，属于医药技术领域。其特征是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，在有机碱作用下采用羧基活化剂经“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱。所用活化剂为氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；优选用氯甲酸乙酯，应温度为-10℃，溶剂为二氯甲烷。所得游离碱成盐后得到马来酸桂哌齐特。本发明的效果和益处是简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。

二、用于合成一种双取代双正电中心的6-烷基咪唑鎓基-6-铵基-β-环糊精

作为手性拆分剂，环糊精及其衍生物受到广泛的关注和大量的研究。到目前为止，许多带负电荷的环糊精已经被开发，相比之下带正电的环糊精报导的较少。近年来人们对正电型环糊精的研究越来越多，单取代单正电中心的环糊精1989年Terabe首次被报道，其在毛细管电泳药物手性分离中的应用引起了研究者的广泛关注。与电中性环糊精相比，正电型环糊精具有更好的水溶性，能以更低的浓度实现对多种消旋体药物实现更快速的拆分。

CN201110118488.4提供一种用2,4,6-三甲基苯磺酰氯制备双取代双正电中心的6-烷基咪唑鎓基-6-铵基-β-环糊精的制备方法，结构通式为：

包括以下步骤：

步，对甲基苯磺酰氯和咪唑在溶剂中发生亲核取代反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；

第二步，将步产物对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤取滤液加入氯化铵调节pH值得到产物6-对甲基苯磺酰基-β-环糊精Ts-CD，真空干燥该产物；

第三步，将第二步的产物Ts-CD溶于去离子水，接着向溶液中加入叠氮化钠，搅拌回流，将溶液浓缩，浓缩液滴入1,1,2,2-四氯乙烷中，析出固体，真空干燥得到6-叠氮基-β-环糊精；

第四步，将第三步产物6-叠氮基-β-环糊精溶于吡啶，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯，搅拌，反应后溶液加入丙酮中，析出固体，用丙酮洗涤，过滤烘干，得到产物6-叠氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-环糊精；

第五步，将密闭反应装置先抽真空然后通氮气，将第四步产物6-叠氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺——DMF，依次加入反应容器中，接着向该混合溶液中加入烷基咪唑，搅拌回流，反应后溶液加入丙酮中，析出固体，用丙酮洗涤，过滤烘干，得产物6-叠氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-环糊精；

第六步，将第五步产物6-叠氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-环糊精溶于DMF，再向溶液中 加入三苯基膦，搅拌，一段时间后，向反应溶液中加入水，接着搅拌回流，最后将反应后的溶液加入丙酮中，析出固体，用丙酮洗涤，过滤烘干，得产物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-环糊精；

第七步，将第六步产物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-环糊精溶于稀盐酸溶液，搅拌，将溶液浓缩，浓缩液滴入丙酮中，析出固体，过滤干燥；再将干燥固体溶于去离子水，加入阴离子交换树脂，静置过滤，滤液加入丙酮中，析出固体，过滤干燥，得到产物：Cl-为阴离子、双取代双正电中心的6-铵基6-烷基咪唑鎓基-β-环糊精。

本发明与现有技术相比，其显著优点：(1)双取代双正点中心-β-环糊精由于其带有铵基和咪唑鎓盐基，因此比β-环糊精具有更良好的水溶性；(2)双取代双正电中心-β-环糊精，其铵基取代基，使其具有对酸性化合物的优异拆分能力；(3)双取代双正点中心-β-环糊精的胺基和鎓盐及可以自己解离，从而在拆分过程中，它的正电性不受缓冲液pH的影响；(4)咪唑鎓基使其对氨基酸类消旋体具有优异的拆分能力，铵基使其具有对酸性化合物的优异拆分能力，因此双取代双正点中心-β-环糊精有望同时实现对丹酰类氨基酸、α-羟基酸及羧酸的多种消旋体药物在更宽广得pH范围内实现高效的拆分。

主要参考资料

[1] CN200910010910.7一种马来酸桂哌齐特的合成方法

[2] CN201110118488.4一种双取代双正电中心的6-烷基咪唑鎓基-6-铵基-β-环糊精及其制备方法