α,α-二甲基苄胺的制备及应用

α,α-二甲基苄胺（ɑ,ɑ-Dimethylbenzylamine，Cumylamine，CAS: 585-32-0）熔点: 129-131 °C（很多文献称其为黄色液体）, 沸点98 °C（20 Torr），分子式C9H13N，分子量135.21。

合成方法

α,α-二甲基苄胺的制备引起了众多化学家的关注，其合成方法众多，例如：通过α,α-二甲基苯乙酰胺在液溴作用下发生Hoffmann降级反应制备[1]；通过甲基格氏试剂对苯乙腈的加成反应制备[2]；可通过α-甲基苯乙烯的胺化反应制备[3]等。近些年新兴的合成技术，例如生物催化、C-H活化等反应、CDC反应等进一步丰富了α,α-二甲基苄胺的合成手段。

应用

α,α-二甲基苄胺具有重要的用途，在有机合成方法学实验及药物化学实验中经常使用，Scifinder搜索显示相关结果超4000例。下面简要介绍近两年其在药物化学中的几个应用。

外周大麻素受体（CBRs）的部分激动剂在多种疾病中具有潜在治疗价值。然而，大麻主要活性成分(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚（THC）作为CB1和CB2受体的部分激动剂，能够穿透中枢神经系统（CNS）并引发不良反应。而外周限制性CBRs（尤其是CB1）部分激动剂能以更佳的治疗指数安全有效地治疗疾病。基于该背景，Maitra, Rangan等人[4]合成具有外周选择性的吡唑类CBR部分激动剂的研究，并发现了一种强效CB1部分激动剂先导化合物，其血浆生物分布量约为脑部的5倍，是后续优化研究的早期先导分子。

II类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）在细胞信号传导、分裂、迁移和存活中发挥核心作用。尽管有证据表明所有II类PI3K亚型都具有独特的细胞功能，但亚型选择性抑制剂的缺乏严重阻碍了其作为药物靶点的系统性研究。Kuecuekdisli, Murat等人[5]基于蝶啶酮骨架，通过构效关系分析揭示了选择性抑制PI3K-C2α的结构特征与分子机制，由此发现了一类名为PITCOINs的选择性PI3K-C2α抑制剂。共晶结构与分子对接实验阐明了决定抑制剂活性和高选择性的关键结构要素。在包含118种激酶的筛选 panel 中，PITCOINs未表现出脱靶激酶抑制活性。值得注意的是，通过靶向选择性口袋，PITCOIN4对PI3K-C2α的抑制达到纳摩尔水平，并在通用激酶 panel 中显示出>100倍的选择性。该研究为开发PI3K-C2α功能相关疾病的新型疗法奠定了基础（图1）。

图1. II类α亚型磷脂酰肌醇3-激酶高选择性抑制的结构示意图

参考文献

[1] Cope AC, Foster TT, Towle PH. Thermal decomposition of amine oxides to olefins and dialkylhydroxylamines. Journal of the American Chemical Society. 1949, 71(12):3929-34.

[2] Gregg BT, Golden KC, Quinn JF, Wang HJ, Zhang W, Wang R, Wekesa F, Tymoshenko DO. Rapid, one-pot synthesis of α, α-disubstituted primary amines by the addition of Grignard reagents to nitriles under microwave heating conditions. Tetrahedron Letters. 2009, 50(27):3978-81.

[3] Balderman D, Kalir A. Selective Reduction of azides. Improved preparation of α, α-disubstituted benzylamines. Synthesis. 1978，1978(01):24-6.

[4] Amato G, Runyon S, Vasukuttan V, Decker AM, Gay EA, Laudermilk L, Maitra R. Discovery of 1, 3-disubstituted pyrazole peripheral cannabinoid receptor partial agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2023, 93:129430.

[5] Kücükdisli M, Bel-Abed H, Cirillo D, Lo WT, Efrém NL, Horatscheck A, Perepelittchenko L, Prokofeva P, Ehret TA, Radetzki S, Neuenschwander M. Structural basis for highly selective class II alpha phosphoinositide-3-kinase inhibition. Journal of Medicinal Chemistry. 2023, 66(20):14278-302.