巴洛沙韦中间体的合成研究

发布日期:2025/8/6 10:44:49

介绍

巴洛沙韦中间体外观为白色或类白色固体，含杂环（吡咯烷酮、三嗪）等官能团，溶于DMF、DMSO等极性有机溶剂，难溶于水，稳定性较好。其核心用途是通过取代、缩合等反应构建巴洛沙韦的活性结构。

巴洛沙韦中间体.jpg

图一巴洛沙韦中间体

合成

现有合成的缺点

文献报道的巴洛沙韦中间体（1）的合成路线主要有两条。(1)以麦芽醇为起始原料，经过苄基保护，制得3-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮（2),2经过二氧化硒氧化，制得3-(苄氧基)-4-氧基-4H-吡喃-2-甲醛（3),3经过亚氯酸钠氧化制得1。其环境污染严重（须使用剧毒品二氧化硒[4]），反应温度高（155℃），收率较低，不适合工业化生产。(2)以麦芽醇为起始原料，经过苄基保护，制得2,2用LiHMDS拔氢后与苯甲醛发生缩合反应，制得3-(苄氧基)-2-(2-羟基-2-苯乙基)-4H-吡喃-4-酮（4),4与甲磺酰氯取代生成活性甲磺酸酯，在DBU存在的情况下发生脱水反应，生成(E)-3-(苄氧基)-2-苯乙烯基-4H-吡喃-4-酮（5),5在三氯化钌和高碘酸钠的条件下发生氧化反应，生成3,3经过亚氯酸钠氧化制得1。其合成路线长，成本高（须使用钌催化剂），加之环境污染严重，也不适合工业化生产。

新合成路线

路线以廉价易得的麦芽醇为起始原料，经过苄基保护，制得2,2与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合生成(E)-3-(苄氧基)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-4H-吡喃-4-酮（6),6经过高碘酸钠和亚氯酸钠氧化制得1，巴洛沙韦中间体。

关键中间体1合成路线.jpg

图二关键中间体1合成路线

巴洛沙韦中间体合成第一步：化合物2的制备

将麦芽醇（1 890 g,14.99 mol）溶于18.9 L N,N-二甲基甲酰胺，加入溴化苄（1.84 L,15.49 mol)，碳酸钾（2 280 g,16.50 mol），加热到80℃，保温2 h，薄层色谱法检测原料完全转化，降温至室温，加入10 L四氢呋喃，抽滤，滤液于45℃减压浓缩至干得到白色固体（3 290 g,15.21 mol)，收率100%。1H NMR(400 MHz,CDCl3）δ7.59(d,J=5.6 Hz,1H）、7.42～7.29(m,5H）、6.37(d,J=5.6 Hz,1H）、5.16(s,2H）、2.08(s,3H）。

巴洛沙韦中间体合成第二步：化合物6的制备

将化合物2(1 080 g,4.99 mol）溶于5.4 L N,N-二甲基甲酰胺，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（1 480 g,12.42 mol），加热至回流，保温8 h，薄层色谱法检测原料完全转化，降温至室温，反应液中加入40 L水，16 L二氯甲烷萃取3次，合并有机层，弃去水层，有机层用适量无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于30℃减压浓缩至干，得到油状物（1 153 g,4.25 mol），收率85%。1H NMR(400 MHz,CDCl3）δ7.45(d,J=6.4 Hz,2H）、7.41(d,J=5.6 Hz,1H）、7.36～7.27(m,3H）、7.02(d,J=13.4 Hz,1H）、6.21(d,J=5.6 Hz,1H）、5.10(s,2H）、5.00(d,J=13.4 Hz,1H）、2.83(s,6H）。

巴洛沙韦中间体合成第三步：化合物1的制备

将化合物6(1 466 g,5.40 mol）溶于7 L N,N-二甲基甲酰胺，加入高碘酸钠（2 310 g,10.80 mol）的15 L水溶液中，过程中控制反应液温度不超过25℃，加毕，反应液室温搅拌1 h，薄层色谱法检测原料完全转化，抽滤，滤饼用2 L乙酸乙酯漂洗，合并滤液，滤液用10 L乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用5 L饱和氯化钠洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到油状物。将亚氯酸钠（1 466 g,16.21 mol）和氨基磺酸（1 052 g,10.84 mol）溶于7 L水中，将上述油状物用7 L丙酮溶解，滴加到水溶液中，控制温度不超过25℃，保温1 h，薄层色谱法检测原料完全转化，将反应液浓缩除去丙酮，析出大量白色固体，降温至5℃，抽滤，鼓风干燥，得到白色固体（1 092 g,4.44 mol），收率82%。HPLC检测产品巴洛沙韦中间体纯度为99.26%。1H NMR (400 MHz,DMSO)δ14.23(s,1H）、8.19(d,J=5.6 Hz,1H）、7.42(d,J=6.7 Hz,2H）、7.36～7.29(m,3 H）、6.54(d,J=5.6 Hz,1H）、5.10(s,2H）。

优点：(1)先将甲基转变成烯胺，再氧化成醛，避免使用剧毒的二氧化硒，大幅减少环境污染；同时显著提高氧化的收率，有效降低了成本。(2)构建烯胺仅一步反应，与构建碳碳双键相比，既避免强碱低温给车间操作带来的麻烦，又避免使用剧毒品甲磺酰氯，绿色环保，大幅缩短反应步骤，收率很高，有利于成本控制。(3)通过对反应条件的优化，实现“一锅法”将烯胺氧化到羧酸，与碳碳双键的氧化相比，无需使用昂贵的三氯化钌，且反应收率更高。改进后的工艺，反应条件温和、操作简便、手性纯度高、成本低廉，巴洛沙韦中间体总收率69.7%，产品纯度99.26%，适合工业化生产。

下游产品

巴洛沙韦（baloxavir，商品名Xofluza）是巴洛沙韦中间体的下游产品，它是一种首创（first-in-class）、单剂量口服药物，具有不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制，是一种对流感病毒的复制必不可少的内切核酸酶抑制剂。巴洛沙韦具有非常好的市场潜力，与2009年销售额达32亿美元的竞争品种罗氏公司的奥司他韦相比，具有更快的抗病毒疗效，服药方案简单，不良反应更小，有望成为继奥司他韦后继续领跑抗流感药的王牌之一。