5-溴-2-硝基苯胺的应用与研究

概述

5-溴-2-硝基苯胺是一种分子式为C₆H₅BrN₂O₂，分子量为217.02的苯胺衍生物，英文名称为5-bromo-2-nitrobenzenamine。关于5-溴-2-硝基苯胺，它通常呈现浅黄色至黄色固体粉末，实验测得部分物性数据如下：密度为1.812 g/cm³，沸点为331.9 °C at 760 mmHg，闪点则为154.6 °C。

应用

以5-溴-2-硝基苯胺为原料，将其溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得中间体III；将中间体III溶于有机溶剂中，加入还原试剂，室温反应一段时间，得中间体IV；将中间体IV溶于有机溶剂中，加入碱和1,2-二溴乙烷，加热反应一段时间，得中间体V；将中间体V溶于有机溶剂中，加入碱和异丙基溴，加热反应一段时间，得中间体VI；将中间体VI溶于有机溶剂中，加入联硼酸频那醇酯，钯催化剂和碱，加热反应一段时间到中间体VII；将中间体VII溶于有机溶剂中，加入5-溴吡啶衍生物，钯催化剂和碱，加热反应一段时间即可得到苯并吡嗪类化合物，可作为PI3K抑制剂用于抗癌治疗[1]。

此外，以类似5-溴-2-硝基苯胺的多取代基苯胺为原料，还可以制备得到重氮盐。具体地，称取一定量的多取代基苯胺放入盛有稀盐酸的反应釜中，在反应釜中缓慢滴加氟硼酸钠，使其反应；继而向产物中加入阴离子有机化合物，混合溶液搅拌结晶，通过过滤获得重氮盐滤饼，通过烘干箱干燥反应产物，并通过粉碎机粉碎，得到的产品即为重氮盐。该方法通过采用氟硼酸钠替代传统实用的亚硝酸钠作为重氮化剂，可有效避免亚硝酸抑郁分解的弊端，从而便于化工生产。同时，反应温度可提高为室温条件下，可使得反应更加彻底，从而得到高产制备稳定的重氮盐[2]。

有关研究

综合大量文献研究，5-溴-2-硝基苯胺可用于多种药物活性分子的设计与合成。肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突变是NSCLC主要驱动基因，对肿瘤细胞的增殖,侵袭和转移起着重要的调控作用。以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂被广泛应用于NSCLC的治疗，已上市的三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)取得了不错的临床疗效。以第四代EGFR-TKIs药物BI4020为为先导化合物，开展新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂2-氨基苯并咪唑衍生物的设计，合成以及药理活性的研究。

具体地，以5-溴-2-硝基苯胺为起始化合物，先进行苯并咪唑的合成，然后与linker反应，再通过酰胺偶联，还原羰基化及还原胺化等步骤得到2-氨基苯并咪唑衍生物。以第三代EGFR-TKI奥希替尼为阳性对照物，对所得产物进行体外三重突变体EGFRdel 19/T790M/C797S激酶活性评价。结果表明，所得产物表现出明显的抗耐药活性(IC50<5.2 nM)，且活性优于奥希替尼(IC50> 1000 nM)[3]。

参考文献

[1]江海松,江城松.苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用:CN202010258774.X[P].

[2]杨祝红,朱永笑,吴友琴.一种多取代基苯胺制备重氮盐的方法:CN201810771358.2[P].

[3]崔景瑞.新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂2-氨基苯并咪唑衍生物的设计,合成及药理活性研究[D].北京工业大学,2022.