5-溴烟酸乙酯的制备与理化性质

5-溴烟酸乙酯，常温常压下为棕红色结晶固体，不溶于水但是可溶于常见的极性有机溶剂。5-溴烟酸乙酯是一种卤代吡啶羧酸酯类衍生物，可由溴代烟酸在硫酸的催化作用下和乙醇通过酯化缩合反应制备得到，该物质主要用作有机合成中间体和医药分子中间体。

理化性质

5-溴烟酸乙酯结构中的溴原子可在强亲核试剂的进攻下发生芳香亲核取代反应，常见的亲核试剂为醇类物质，有机胺类化合物等。5-溴烟酸乙酯可在金属钯催化的作用下和芳基硼酸类物质等发生交叉偶联反应得到相应的芳基化的衍生物。

制备方法

图1 5-溴烟酸乙酯的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将5-溴烟酸（2.66 g, 13.1 mmol）加入过量的亚硫酰氯（6 mL, 82.3 mmol），置于回流条件下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，置于冰浴中，将乙醇（7ml）按比例加入混合物中，搅拌。将反应混合物返回回流条件下搅拌2小时，然后将溶液冷却至室温，在真空中除去溶剂，并在二氯甲烷中再溶解以产生悬浮液。加入10% NaHCO3，搅拌得到pH=8。除去二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取2次水层。将有机馏分混合，所得的有机层用无水Na2SO4进行干燥处理。过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩蒸发以除去有机溶剂，所得的剩余物即为目标产物分子5-溴烟酸乙酯（2.99 g， 99%收率）。[1]

偶联反应

图2 5-溴烟酸乙酯的偶联反应

将5-溴烟酸乙酯（425.7毫克，1.85毫摩尔），（4-（叔丁基羰基）氨基）苯基)硼酸（438.6毫克，1.85毫摩尔）和碳酸铯（1206毫克，3.70毫摩尔，2.0当量）加入9毫升无水DMF中。将所得的反应混合物剧烈搅拌20分钟，加入Pd(dppf)Cl2 （139.0 mg, 0.19 mmol）。将所得的反应混合物加热至60度并将其保持在该温度下搅拌反应大约6小时。反应结束后在减压下蒸发溶剂，然后用80ml乙酸乙酯稀释残留物，然后用水（3 × 20 mL）和盐水（1 × 20 mL）依次洗涤有机相。用乙酸乙酯（3 × 20 mL）从水相萃取产物，在硫酸钠下干燥组合有机相，蒸发溶剂。用乙酸乙酯在己烷中的梯度对混合物进行色谱纯化即可得到目标产物。[2]

参考文献

[1] Tannic acid, nicotine derivatives, and other compounds and methods for the treatment of amyloid-associated diseases such as Alzheimer's disease, and diagnostic methods, Yang, Jerry; et al, United States Patent, Patent Number:WO2008151073.

[2] Liosi, Maria-Elena; et al, Insights on JAK2 Modulation by Potent, Selective, and Cell-Permeable Pseudokinase-Domain Ligands, Journal of Medicinal Chemistry (2022), 65(12), 8380-8400.