固体超强酸催化合成O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯

背景技术

O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯又称O-叔丁基-L苏氨酸叔丁酯醋酸盐，是一种重要的生物制药的中间体。

O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯的合成方法根据反应原料的不同可分为一步法和二步法两大类：一步反应的方法是以浓硫酸、1,4二氧六环、L-苏氨酸、异丁烯为起始原料为原料,一步反应合成O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯;二步反应是先以叔丁醇,草酸为起始原料,先反应得到异丁烯液体,液态的异丁烯再与L-苏氨酸反应得到O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯,由于二步反应中先生成的异丁烯液体反应后，L-苏氨酸反应生成粗品,因此反应中存在的副产物较多,且反应步骤繁琐,对工艺上的要求严格,因此，一步法是当前普遍采用的合成方法。从采用二步法反应的方法制备，反应的副产物多，稳定性差。一步法中将异丁烯不断通入反应液的底部,利用特制的反应釜进行反应，这种方法操作简便，易于控制，副产物少，但异丁烯沸点低(-6℃)，要求在密闭的耐压容器:如特制功能的聚四氟乙烯反应釜。一步发方法具有反应条件温和、操作方便、易于工业化的优点。

反应过程中,控制反应体系的环境在适当的范围,对于减少副反应发生、提高产物纯度至关重要。针对此反应体系的特点,发展基于固体超强酸作为催化体系这笔O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯，不仅可有效促进反应的平稳顺利进行,减少副反应的发生,而且催化剂本身还具有具有价廉、易得,便于回收和循环使用的优点。

制备方法^[1]

在反应瓶中依次加入1,4二氧六环1kg、加入催化剂酸性CrSO4/ZrO2系列0.26kg,不断加入L-苏氨酸0.09kg,开启搅拌待L-苏氨酸完全溶解后,保持体系的pH值在8。保持温度在15℃开始通入异丁烯气体,前12小时连续通气,后48小时,间断通气(保持温度在10℃-25℃)体系成为均相结束,异丁烯的使用量为0.45kg。过滤除去催化剂得到粗产物，粗产物加入环己烷进行萃取,而后加入6倍体积的无离子水(分6次加入)萃取,进行粗产品的常压和减压蒸馏得到O-叔丁基-L苏氨酸叔丁酯液体,再滴加冰乙酸和环己烷的混合物(其中混合溶液中环已烷:冰醋酸的质量比 =2.1:1,O-叔丁基-L苏氨酸叔丁酯:环己烷和冰醋酸混合液的质量比=5.35:1),冷却结晶得到固体O-叔丁基-苏氨酸乙酸叔丁酯41.5g,纯度97.8%。

参考文献

[1]黎川县川盛实业有限公司. O-叔丁基-L苏氨酸叔丁酯醋酸盐的合成方法:CN201310391509.9[P]. 2014-01-01.