中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺的制备及其应用

(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺是一种重要的有机物，在药物利奈唑胺和利伐沙班的合成中作为重要的手性中间体原料，通常为白色或类白色固体，易溶于氯仿、氨水和醇类溶剂，不溶于水。

制备方法

1、(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐[式(2)]的合成

在1000mL三口瓶中，加入苯甲醛139.0g(1.311mol)，乙醇350mL,25%氨水136.0g(2.007mol),再缓慢滴入(S)-环氧氯丙烷118.0g(1.275mol),室温搅拌20h,浓缩，加入37%盐酸191.0g(1.938mol)及400mL水,35C~45℃搅拌3h,分出水层,浓缩，乙醇-石油醚析晶,抽滤,洗涤,干燥,得白色固体141.0g,收率73.7%,mp.134℃~139℃。

2、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺[式(3)]的合成

在反应瓶中，加入(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(2)50.0g(342mmol)，CH2Cl2 200mL，吡啶34.0g(431mmol)，0-10℃时将乙酰氯70.6g(900mmol)滴入其中，滴加完毕，窒温反应10h。10℃时,缓慢加入含95.0g碳酸氢钠的水溶液600mL,分出有机层,水层用CH2Cl2苹取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,蒸干溶剂,适量甲苯共沸带水两次,石油醚析晶,乙酸乙酯-石油醚精制,烘干,得类白色固体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺57g,收率86.1%,mp.71℃~72℃[1]。

应用

专利CN201410039908.3提供的一种噁唑烷酮类抗菌化合物利奈唑胺的合成中，步骤E关于(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代嗯唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(9)的合成，往50L反应釜中依次加入化合物7(10mol),中间体8 (S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺(20mol)和THF(27L),搅拌,通氨气保护,冷却至-5℃,加入甲醇(20mol),10分钟后一次性加入叔丁醇锂(30mol),在该冷却条件下继续搅拌1小时后,关闭冷却装置,自然升温至室温,搅拌过夜。TLC监测反应完全后,将反应体系温度将至10℃，一次性加入冰乙酸(20mol),搅拌30分钟，室温蒸除THF,再加入60L纯水浸泡3小时左右,搅拌均匀,保证无结块固体,过滤,滤饼用大量纯水洗除锂盐,固体60℃干燥过夜,先后用乙酸乙酯(20L)和33%乙醇重结晶,过滤,固体45℃鼓风干燥至恒重得化合物9(3.1kg,收率79%)[2]。

参考文献

[1]北京京卫信康医药科技发展有限公司. 利伐沙班及其中间体的制备方法:CN201210536666.X[P]. 2014-06-18. 

[2]四川好医生药业集团有限公司,四川大学. 一种噁唑烷酮类抗菌化合物的中间体及其制备方法:CN201410039908.3[P]. 2015-07-29.