羟基吴茱萸碱的作用

背景^[1]

中药吴茱萸(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.)为芸香科植物吴茱萸干燥的近成熟果实。始载于《神农本草经》,列为中品。具有温中散寒、疏肝止痛之功效。常用于厥阴头痛、寒疝腹痛、寒湿脚气、经行腹痛、腕腹涨痛、呕吐吞酸、五更泄泻等症的治疗。

羟基吴茱萸碱表现出非常优秀的体外抗肿瘤活性，对肺癌(A549)、肠癌(HTCl6)和乳腺癌(MDA．MB．435)肿瘤细胞株的IC50值均低于3nM，体外抗肿瘤活性显著优于对照药喜树碱(CPT)、拓扑替康(TPT)和伊立替康(IRT)，并且兼具广谱高效的特点。

作用

进一步的作用机制研究中，发现羟基吴茱萸碱是Topl和Top2的双重抑制剂，并且能诱导细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期使其停滞在G2／M期。裸鼠体内移植瘤活性研究表明羟基吴茱萸碱表现出良好体内抗肿瘤效果，在给药剂量1mg条件下，对裸鼠肺癌(A549)移植瘤抑瘤率达到44％；在2mg条件下，对裸鼠肠癌(HCTll6)移植瘤抑瘤率达到37％。此外，研究发现给药组裸鼠体重无明显变化，而TPT对照组裸鼠体重下降明显。这些结果表明羟基吴茱萸碱具有毒副作用小、耐受性好的优点，表现出良好的发展前景。

羟基吴茱萸碱在体外表现出非常优秀体外抗肿瘤活性，超过TPT，但其体内抗肿瘤活性却明显低于TPT(TPT对裸鼠肠癌抑瘤率为60．45％)，究其原因可能与10．羟基吴茱萸碱的两方面性质有关：(1)溶解性差，难于透过生物膜发挥应有的药效；(2)羟基属于代谢敏感基团，可能在体内快速代谢失活，影响药物疗效的发挥。

羟基吴茱萸碱

制备 ^[2]

羟基吴茱萸碱的合成

合成路线如Scheme 1所示。甲氧基色胺1在甲酸乙酯中回流6小时得到中间体2，中间体2在POCl3作用下发生环合反应得到ABC环的关键中间体D-咔啉3，再与Ⅳ-甲基靛红酸酐在二氯甲烷中室温搅拌12小时，得到10．甲氧基吴茱萸碱4。以二氯甲烷作溶剂，在．78℃氮气保护条件下，用BBr3脱去10一甲氧基吴茱萸碱10位甲基，得到目标化合物羟基吴茱萸碱5。

主要参考资料

[1] 李振钢. (2015). 基于10-羟基吴茱萸碱的水溶性衍生物和多靶点药物设计. (Doctoral dissertation, 第二军医大学).

[2] 张进治, 汪瑗, 陈惠, & 邵会波. (2007). 吴茱萸生物总碱的tlc-sers研究. 光谱学与光谱分析, 27(5), 944-947.

[3] 左国营, 何红平, 王斌贵, 洪鑫, & 郝小江. (2003). 吴茱萸果实的一种新吲哚喹唑啉生物碱——丙酮基吴茱萸碱. 植物分类与资源学报, 25(1), 103-106.