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头孢洛林母核的制备方法

发布日期:2019/5/16 14:58:37

背景及概述[1]

头孢洛林母核主要用于合成头孢洛林酯。头孢洛林酯化学名称为:(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐。头孢洛林酯由日本武田制药公司开发,美国ForestLaboratories(Cerexa)公司获得市场授权,于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市,是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林),属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI),包括甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)感染。头孢洛林酯是广谱头孢菌素类抗菌药物,临床前研究和临床研究数据显示头孢洛林酯对包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA在内的大多数耐药革兰阳性菌、革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性,并对耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠杆菌等常见革兰阴性菌也具有杀菌作用,但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌属敏感性低。

制备[1]

头孢洛林母核的制备分为以下几步:

步骤1):在20-25℃温度下,在干燥的反应容器内加入三氟乙酸和甲苯,磁力搅拌下,加入氯化亚砜,70℃反应3h,冰水浴降温至0℃,滴加三乙胺(9.34g,0.092mol),滴毕,加入5g(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸(式II,5g,0.023mol),室温反应4h,冰水浴降温至0℃,滴加50mL水,滴毕,静置分液,水相继续用50mL甲苯萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠10g干燥半小时,抽滤,滤液旋干得棕色固体化合物式III,收率:87%。1HNMR(CDCl3),δ(ppm):1.10(3H,t,J=7Hz),3.57(2H,q,J=7Hz),9.15(1H,s),11.0(1H,brs)。向一三口瓶中加入化合物式III,甲苯,磁力搅拌下,加入氯化亚砜,80℃反应3h,将反应液旋干,得棕色固体化合物式,收率96%。1HNMR(CDCl3),δ(ppm):1.10(3H,t,J=7Hz),3.57(2H,q,J=7Hz),9.15(1H,s)将221.5g7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯滤饼(式Ib,测定水分为15.8%,折合干重为0.35mol)其混悬于1200ml丙酮中,加入83.5g4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇钠盐,反应温度为40~50℃,反应时间为2小时,反应完毕后,加水析晶,抽滤、少量水清洗、真空干燥得到234g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic),收率为96%,HPLC纯度为99.2%。

步骤2):将实步骤1)中制备的228g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic,0.33mol)和44.6g碳酸二甲酯加入0.5LDMF中,搅拌下滴加50g三乙胺,控温<30℃,滴加完毕后于35~40℃保温反应5小时,反应完毕后冷却至室温,加入2kg水,搅拌析晶,再用盐酸调pH为1.3~1.5,继续搅拌析晶1小时,过滤,水洗,40℃减压干燥得到221.2g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ,0.3mol),收率:90%,HPLC纯度>99%。

步骤3):将步骤2)制得的221g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ,0.3mol)、1700mL对甲酚加入反应釜中,控制温度在45-50℃,搅拌反应6小时;反应完全后冷至40℃加入2200mL乙酸乙酯继续冷至10℃以下分三批加入1500mL2%碳酸氢钠溶液萃取,收集萃取液,待用;将上述萃取液中加入150g固定化青霉素G酰化酶IPA-750,反应温度为30-37℃,反应时间1-3小时,反应时持续加入2%碳酸氢钠溶液控制pH值在7.8-8.5。反应毕,冷至室温,滤出IPA-750。并用少许水洗涤,滤液和洗液冷却到3~5℃,用盐酸调pH值至酸性后析出白色固体,滤过,干燥得115.9g7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲb,头孢洛林母核),收率为95%,HPLC纯度>99%。

主要参考资料

[1] CN107353297 Efficient ceftaroline-fosamil synthetic method